En studie som sammenligner ARB med Radium-223 vs ARB-terapi med placebo og effekten på overlevelse for mCRPC-pasienter (ESCALATE)

Inklusjonskriterier:

1. Kan og er villig til å gi informert samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av prostataadenokarsinom.
3. Menn ≥ 18 år.
4. ECOG-ytelsesstatus på 0 eller 1 ved screening.
5. Metastatisk til bein med ≥ 2 benmetastaser (område med økt opptak på 99mTc beinskanning); Tvetydige lesjoner på beinskanningen må bekreftes med standard røntgen, CT eller MR.

6. Pasienter må ha progressiv metastatisk kastrasjonsresistent prostatakreft (mCRPC) ved screening og på androgen deprivasjonsterapi (ADT) som dokumentert av enten:

   1. For pasienter som viser sykdomsprogresjon utelukkende som et økende prostataspesifikt antigen (PSA) nivå - dokumentasjon av en sekvens av to stigende PSA-verdier med minimum 1 ukes mellomrom med Screening-verdien ≥1 ng/ml (se vedlegg D) ;
   2. For pasienter med sykdomsprogresjon manifestert i beinet, uavhengig av progresjon ved stigende PSA - definert av utseendet til 2 eller flere nye skjelettlesjoner vist ved 99Tc beinavbildning. Tvetydige resultater bør bekreftes med andre bildemetoder enn beinskanning og røntgen (f.eks. CT-skanning eller MR).
   3. For pasienter med sykdomsprogresjon manifestert på knutepunkter, uavhengig av progresjon ved stigende PSA - progresjon definert per RECIST 1.1.
7. Pågående ADT med luteiniserende hormonfrigjørende hormon (LHRH) agonist eller antagonist eller bilateral orkiektomi.
8. Bruk av beinhelsemidler (denosumab eller zoledronsyre eller andre bisfosfonater) som starter når som helst før R1 med mindre det er kontraindisert eller anses ikke i pasientens beste interesse. En dispensasjon må godkjennes av medisinsk monitor hvis beinhelsemidler ikke kan brukes. Benhelsemidler bør fortsettes gjennom både RT1- og RT2-behandlingsperioder.

9. Tilstrekkelig benmarg og organfunksjon som definert av:

   1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
   2. Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodplater ≥ 100 x 109/L
   4. Serumkreatinin ≤ 1,95 mg/dL
   5. Estimert kreatininclearance >/= 30 ml/min ved Cockroft-Gault-beregning
   6. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 100 U/L
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,8 mg/dL (med mindre pasienten har en diagnose av Gilberts sykdom eller et lignende syndrom som involverer langsom konjugering av bilirubin; hos pasienter med Gilberts bør total bilirubin være mindre enn 6 mg/dL hvis pasienten har Gilberts og forhøyelsen bør sees i ukonjugert eller indirekte bilirubinmåling)
   9. LDH ≤ 224 U/L ved screening.
   10. Albumin ≥ 2,5 g/dL
10. Fertile mannlige pasienter, definert som alle menn som er fysiologisk i stand til å unnfange avkom med kvinnelige partnere i fertil alder, må være villige til å bruke kondom pluss sæddrepende middel i løpet av studiebehandlingsperioden og i 6 måneder etter siste dose av studiemedikamentet, og ikke far et barn eller doner sæd i denne perioden.

11. Utforskeren av behandlingsstedet anser RT1-behandling (Enzalutamid eller Darolutamid) som sikker og gjennomførbar.

    Forsøkspersoner må oppfylle de resterende inklusjonskriteriene for å være kvalifisert for den andre randomiseringen (R2). Kun forsøkspersoner som fullfører de første 12 ukene med innkjøring RT1 bør evalueres. Tidligere inklusjonskriterier trenger ikke revurderes:

12. Pasienter må ha en dokumentert ≥ 30 % reduksjon av PSA når som helst i løpet av de 12 ukene med RT1.
13. Pasienter må ikke ha bevis for visceral metastatisk sykdom på tidspunktet for RT2-randomisering
14. Pågående behandling med RT1 og beinhelsemidler ved tidspunktet for RT2 randomisering.
15. Utforskeren av behandlingsstedet anser RT2 (Ra-223 diklorid)-behandling som sikker og gjennomførbar.

Ekskluderingskriterier:

1. Patologisk funn samsvarer med småcellet karsinom i prostata.
2. Tidligere kjemoterapi for CRPC. Tidligere docetaksel for hormonsensitiv sykdom er tillatt under følgende forhold: startet innen 3 måneder etter ADT-start, gitt i maksimalt 6 sykluser og progresjon skjedde > 6 måneder etter siste dose med docetaksel.
3. Tidligere behandling for mCRPC eller CRPC. Imidlertid er følgende terapier tillatt og ikke ekskluderende: Sipuleucel-T, 5-alfa-reduktasehemmere, østrogener eller eldre antiandrogener (som flutamid, bicalutamid eller nilutamid).
4. Tidligere behandling i mer enn 2 måneder med CYP17-hemmere (f. abirateron eller orteronel).
5. Tidligere behandling i mer enn 2 måneder med midler som hemmer androgenreseptorsignalering (f. enzalutamid, apalutamid eller darolutamid).
6. Tidligere hemibody eller ekstern strålebehandling av hele kroppen. Andre typer tidligere ekstern strålebehandling og brakyterapi er tillatt.
7. Tidligere terapi med radionuklider (f.eks. radium-223, strontium-89, samarium-153, rhenium-186, rhenium-188, actinium-225 og lutetium-177).
8. Gjeldende involvering i ethvert legemiddel- eller utstyrsutprøving som involverer undersøkelsesmiddel eller medisinsk utstyr innen de siste 28 dagene før R1.
9. Generelt, et hvilket som helst tidligere undersøkelsesmiddel for nmCRPC/mCRPC; kan imidlertid gjennomgås av medisinsk overvåker/PI-er for frafallsvurdering, fra sak til sak.
10. Overfølsomhet overfor forbindelser relatert til enzalutamid, darolutamid eller Ra-223.
11. En blodoverføring ≤ 28 dager før R1.
12. Større kirurgiske inngrep ≤ 28 dager eller mindre kirurgiske inngrep ≤ 7 dager før R1. Ingen ventetid er nødvendig etter plassering i port-a-cath.
13. Pasienter med viscerale metastaser, kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet eller spredning av leptomeningeal tumor som vist via CT/MRI av bryst, mage, bekken og CNS (hvis nødvendig). CT/MR av CNS kun utført ved mistanke om CNS-metastaser eller spredning av leptomeningeal tumor. Knuter < 1 cm alene vil ikke anses som viscerale metastaser. Nyremasser < 3 cm vil ikke anses som ekskluderende.
14. Alvorlig aktiv infeksjon på tidspunktet for screening eller en annen alvorlig underliggende medisinsk tilstand som vil svekke pasientens evne til å motta protokollbehandling.
15. Tilstedeværelse av andre aktive kreftformer, eller historie med behandling for invasiv kreft ≤2 år med R1. Pasienter med stadium I/II kreft som har mottatt definitiv lokal behandling og anses som usannsynlig å gjenta seg, er kvalifisert. Alle pasienter med tidligere behandlet in situ karsinom (dvs. ikke-invasiv) og overfladisk blærekreft er kvalifisert, det samme er pasienter med tidligere ikke-melanom hudkreft.
16. Enhver annen alvorlig eller ustabil sykdom, eller medisinsk, sosial eller psykologisk tilstand, som kan sette sikkerheten til forsøkspersonen og/eller hans/hennes overholdelse av studieprosedyrer i fare, eller som kan forstyrre forsøkspersonens deltakelse i studien eller evalueringen av studien resultater.