En studie som jämför ARB med Radium-223 vs ARB-terapi med placebo och effekten på överlevnad för mCRPC-patienter (ESCALATE)

Inklusionskriterier:

1. Kan och vill ge informerat samtycke.
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av prostataadenokarcinom.
3. Män ≥ 18 år.
4. ECOG-prestandastatus på 0 eller 1 vid screening.
5. Metastaserande till ben med ≥ 2 benmetastaser (område med ökat upptag vid 99mTc benskanning); tvetydiga lesioner på benskanningen måste bekräftas med standardröntgen, CT eller MRT.

6. Patienter måste ha progressiv metastaserande kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) vid screening och på androgendeprivationsterapi (ADT) vilket framgår av antingen:

   1. För patienter som visar sjukdomsprogression enbart som en stigande prostataspecifik antigennivå (PSA) - dokumentation av en sekvens av två stigande PSA-värden med minst 1 veckas mellanrum med screeningvärdet ≥1 ng/ml (se bilaga D) ;
   2. För patienter med sjukdomsprogression som manifesteras i benet, oavsett progression genom stigande PSA - definierat av uppkomsten av 2 eller fler nya skelettskador som påvisats med 99Tc-benavbildning. Tvetydiga resultat bör bekräftas med andra bildbehandlingsmetoder än benskanning och röntgen (t.ex. CT-skanning eller MRI).
   3. För patienter med sjukdomsprogression manifesterad vid nodala platser, oavsett progression genom stigande PSA - progression definierad enligt RECIST 1.1.
7. Pågående ADT med luteiniserande hormonfrisättande hormon (LHRH) agonist eller antagonist eller bilateral orkiektomi.
8. Användning av benhälsomedel (denosumab eller zoledronsyra eller andra bisfosfonater) med början när som helst före R1 såvida det inte är kontraindicerat eller anses inte vara i patientens bästa intresse. En dispens måste godkännas av medicinsk monitor om benhälsomedel inte kan användas. Benhälsomedel bör fortsätta under både RT1- och RT2-behandlingsperioder.

9. Tillräcklig benmärgs- och organfunktion enligt definitionen av:

   1. Hemoglobin ≥ 10,0 g/dL
   2. Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Trombocyter ≥ 100 x 109/L
   4. Serumkreatinin ≤ 1,95 mg/dL
   5. Uppskattad kreatininclearance >/= 30 ml/min med Cockroft-Gault-beräkning
   6. Alaninaminotransferas (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartataminotransferas (ASAT) ≤ 100 U/L
   8. Totalt bilirubin ≤ 1,8 mg/dL (såvida inte patienten har en diagnos av Gilberts sjukdom eller ett liknande syndrom som involverar långsam konjugering av bilirubin; hos patienter med Gilberts bör det totala bilirubinet vara mindre än 6 mg/dL om patienten har Gilberts sjukdom och höjden bör ses vid okonjugerad eller indirekt bilirubinmätning)
   9. LDH ≤ 224 U/L vid screening.
   10. Albumin ≥ 2,5 g/dL
10. Fertila manliga patienter, definierade som alla manliga fysiologiskt kapabla att få avkomma med kvinnliga partners i fertil ålder, måste vara villiga att använda kondom plus spermiedödande medel under studiens behandlingsperiod och i 6 månader efter den sista dosen av studieläkemedlet, och inte skaffa barn eller donera spermier under denna period.

11. Utredaren på behandlingsstället anser att RT1-behandling (Enzalutamid eller Darolutamid) är säker och genomförbar.

    Försökspersoner måste uppfylla de återstående inklusionskriterierna för att vara kvalificerade för den andra randomiseringen (R2). Endast försökspersoner som slutför de första 12 veckorna av inkörning RT1 bör utvärderas. Tidigare inklusionskriterier behöver inte omvärderas:

12. Patienter måste ha en dokumenterad ≥ 30 % minskning av PSA när som helst under de 12 veckorna av RT1.
13. Patienter får inte ha några tecken på visceral metastaserande sjukdom vid tidpunkten för RT2-randomisering
14. Pågående behandling med RT1 och benhälsomedel vid tidpunkten för RT2-randomisering.
15. Utredaren på behandlingsstället anser att behandling med RT2 (Ra-223 diklorid) är säker och genomförbar.

Exklusions kriterier:

1. Patologiskt fynd som överensstämmer med småcelligt karcinom i prostata.
2. Tidigare kemoterapi för CRPC. Tidigare docetaxel för hormonkänslig sjukdom är tillåten under följande förhållanden: påbörjad inom 3 månader efter påbörjad ADT, ges i maximalt 6 cykler och progression inträffade > 6 månader efter den sista dosen av docetaxel.
3. Tidigare behandling för mCRPC eller CRPC. Följande terapier är dock tillåtna och inte uteslutande: Sipuleucel-T, 5-alfa-reduktashämmare, östrogener eller äldre antiandrogener (som flutamid, bicalutamid eller nilutamid).
4. Tidigare behandling i mer än 2 månader med CYP17-hämmare (t. abirateron eller orteronel).
5. Tidigare behandling i mer än 2 månader med medel som hämmar androgenreceptorsignalering (t. enzalutamid, apalutamid eller darolutamid).
6. Tidigare hemikropp eller helkropps extern strålbehandling. Andra typer av tidigare extern strålbehandling och brachyterapi är tillåtna.
7. Tidigare terapi med radionuklider (t.ex. radium-223, strontium-89, samarium-153, rhenium-186, rhenium-188, actinium-225 och lutetium-177).
8. Aktuell inblandning i någon läkemedels- eller enhetsprövning som involverar prövningsmedel eller medicinsk utrustning inom de senaste 28 dagarna före R1.
9. I allmänhet, vilket som helst tidigare undersökningsmedel för nmCRPC/mCRPC; kan dock granskas av medicinsk övervakare/PIs för övervägande om undantag, från fall till fall.
10. Överkänslighet mot föreningar relaterade till enzalutamid, darolutamid eller Ra-223.
11. En blodtransfusion ≤ 28 dagar före R1.
12. Större kirurgiska ingrepp ≤ 28 dagar eller mindre kirurgiska ingrepp ≤ 7 dagar före R1. Ingen väntetid krävs efter port-a-cath-placering.
13. Patienter med viscerala metastaser, kliniska tecken på metastaser i centrala nervsystemet eller spridning av leptomeningeal tumör, vilket visas via CT/MRI av bröst, buk, bäcken och CNS (vid behov). CT/MRT av CNS utförs endast vid misstanke om CNS-metastaser eller spridning av leptomeningeal tumör. Enbart knölar < 1 cm kommer inte att betraktas som viscerala metastaser. Njurmassa < 3 cm kommer inte att betraktas som uteslutande.
14. Allvarlig aktiv infektion vid tidpunkten för screening eller annat allvarligt underliggande medicinskt tillstånd som skulle försämra patientens förmåga att få protokollbehandling.
15. Förekomst av andra aktiva cancerformer, eller historia av behandling för invasiv cancer ≤2 år av R1. Patienter med stadium I/II-cancer som har fått definitiv lokal behandling och som anses osannolikt återkomma är berättigade. Alla patienter med tidigare behandlade in situ-karcinom (d.v.s. icke-invasiv) och ytlig blåscancer är berättigade, liksom patienter med tidigare icke-melanom hudcancer.
16. Alla andra allvarliga eller instabila sjukdomar eller medicinska, sociala eller psykologiska tillstånd som kan äventyra patientens säkerhet och/eller hans/hennes efterlevnad av studieprocedurer, eller som kan störa patientens deltagande i studien eller utvärderingen av studien resultat.