Une étude comparant l'ARB avec le radium-223 à l'ARB avec un placebo et l'effet sur la survie des patients mCRPC (ESCALATE)

Critère d'intégration:

1. Capable et désireux de fournir un consentement éclairé.
2. Diagnostic histologiquement ou cytologiquement confirmé d'adénocarcinome de la prostate.
3. Hommes ≥ 18 ans.
4. Statut de performance ECOG de 0 ou 1 au dépistage.
5. Métastatique à l'os avec ≥ 2 métastases osseuses (zone de fixation accrue sur la scintigraphie osseuse au 99mTc) ; les lésions équivoques sur la scintigraphie osseuse doivent être confirmées par une radiographie standard, un scanner ou une IRM.

6. Les patients doivent avoir un cancer de la prostate métastatique progressif résistant à la castration (mCRPC) lors du dépistage et sous traitement par suppression androgénique (ADT), comme en témoignent :

   1. Pour les patients qui manifestent une progression de la maladie uniquement sous la forme d'une augmentation du taux d'antigène spécifique de la prostate (PSA) - documentation d'une séquence de deux valeurs de PSA croissantes à au moins 1 semaine d'intervalle avec la valeur de dépistage ≥ 1 ng/ml (voir Annexe D) ;
   2. Pour les patients présentant une progression de la maladie se manifestant dans l'os, quelle que soit la progression par élévation du PSA - définie par l'apparition de 2 ou plusieurs nouvelles lésions squelettiques démontrées par l'imagerie osseuse au 99Tc. Les résultats ambigus doivent être confirmés par d'autres modalités d'imagerie que la scintigraphie osseuse et la radiographie (ex. : scanner ou IRM).
   3. Pour les patients présentant une progression de la maladie se manifestant au niveau des sites nodaux, quelle que soit la progression par élévation du PSA - progression définie par RECIST 1.1.
7. ADT en cours avec agoniste ou antagoniste de l'hormone de libération de l'hormone lutéinisante (LHRH) ou orchidectomie bilatérale.
8. Utilisation d'agents de santé osseuse (dénosumab ou acide zolédronique ou autres bisphosphonates) commençant à tout moment avant R1, sauf contre-indication ou considérée comme n'étant pas dans le meilleur intérêt du patient. Une dérogation doit être approuvée par le moniteur médical si les agents de santé osseuse ne peuvent pas être utilisés. Les agents de santé osseuse doivent être poursuivis tout au long des périodes de traitement RT1 et RT2.

9. Fonction adéquate de la moelle osseuse et des organes telle que définie par :

   1. Hémoglobine ≥ 10,0 g/dL
   2. Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquettes ≥ 100 x 109/L
   4. Créatinine sérique ≤ 1,95 mg/dL
   5. Clairance estimée de la créatinine >/= 30 mL/min selon le calcul de Cockroft-Gault
   6. Alanine aminotransférase (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartate aminotransférase (AST) ≤ 100 U/L
   8. Bilirubine totale ≤ 1,8 mg/dL (sauf si le patient a un diagnostic de maladie de Gilbert ou d'un syndrome similaire impliquant une conjugaison lente de la bilirubine ; chez les patients atteints de la maladie de Gilbert, la bilirubine totale doit être inférieure à 6 mg/dL si le patient est atteint de la maladie de Gilbert et l'élévation doit être vu dans la mesure de la bilirubine non conjuguée ou indirecte)
   9. LDH ≤ 224 U/L au dépistage.
   10. Albumine ≥ 2,5 g/dL
10. Les patients masculins fertiles, définis comme tous les hommes physiologiquement capables de concevoir une progéniture avec des partenaires féminines en âge de procréer, doivent être disposés à utiliser des préservatifs plus un agent spermicide pendant la période de traitement à l'étude et pendant 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude, et non concevoir un enfant ou faire un don de sperme pendant cette période.

11. L'investigateur du site de traitement considère que le traitement RT1 (Enzalutamide ou Darolutamide) est sûr et faisable.

    Les sujets doivent répondre aux critères d'inclusion restants afin d'être qualifiés pour la seconde randomisation (R2). Seuls les sujets qui terminent les 12 premières semaines de rodage RT1 doivent être évalués. Les critères d'inclusion préalables n'ont pas besoin d'être réévalués :

12. Les patients doivent avoir une baisse documentée ≥ 30 % du PSA à tout moment au cours des 12 semaines de RT1.
13. Les patients ne doivent présenter aucun signe de maladie métastatique viscérale au moment de la randomisation RT2
14. Traitement en cours avec RT1 et agents de santé osseuse au moment de la randomisation RT2.
15. L'investigateur du site de traitement considère que le traitement RT2 (dichlorure de Ra-223) est sûr et faisable.

Critère d'exclusion:

1. Découverte pathologique compatible avec un carcinome à petites cellules de la prostate.
2. Chimiothérapie antérieure pour CPRC. Le docétaxel antérieur pour une maladie hormono-sensible est autorisé dans les conditions suivantes : commencé dans les 3 mois suivant le début de l'ADT, administré pendant un maximum de 6 cycles et progression > 6 mois après la dernière dose de docétaxel.
3. Traitement antérieur pour mCRPC ou CRPC. Cependant, les thérapies suivantes sont autorisées et non exclusives : Sipuleucel-T, inhibiteurs de la 5-alpha-réductase, œstrogènes ou antiandrogènes plus anciens (tels que le flutamide, le bicalutamide ou le nilutamide).
4. Traitement antérieur de plus de 2 mois avec des inhibiteurs du CYP17 (par ex. abiratérone ou ortéronel).
5. Traitement antérieur de plus de 2 mois avec des agents inhibant la signalisation des récepteurs aux androgènes (par ex. enzalutamide, apalutamide ou darolutamide).
6. Antécédents de radiothérapie externe de l'hémicorps ou du corps entier. D'autres types de radiothérapies externes antérieures et de curiethérapies sont autorisés.
7. Traitement antérieur avec des radionucléides (par exemple, radium-223, strontium-89, samarium-153, rhénium-186, rhénium-188, actinium-225 et lutétium-177).
8. Participation actuelle à tout essai de médicament ou de dispositif impliquant un agent expérimental ou un dispositif médical au cours des 28 derniers jours précédant R1.
9. En général, tout agent expérimental antérieur pour le nmCRPC/mCRPC ; cependant, peut être examinée par un moniteur médical/IP pour examen de dérogation, au cas par cas.
10. Hypersensibilité aux composés apparentés à l'enzalutamide, au darolutamide ou au Ra-223.
11. Une transfusion sanguine ≤ 28 jours avant R1.
12. Interventions chirurgicales majeures ≤ 28 jours ou interventions chirurgicales mineures ≤ 7 jours avant R1. Aucune période d'attente n'est requise après le placement du port-a-cath.
13. Patients présentant des métastases viscérales, des signes cliniques de métastases du système nerveux central ou une propagation de tumeur leptoméningée, comme démontré par CT/IRM du thorax, de l'abdomen, du bassin et du SNC (si nécessaire). La TDM/IRM du SNC n'est réalisée qu'en cas de suspicion de métastases du SNC ou de propagation d'une tumeur leptoméningée. Les nodules < 1 cm seuls ne seront pas considérés comme des métastases viscérales. Les masses rénales < 3 cm ne seront pas considérées comme exclusives.
14. Infection active grave au moment du dépistage ou autre affection médicale sous-jacente grave qui nuirait à la capacité du patient à recevoir le traitement du protocole.
15. Présence d'autres cancers actifs, ou antécédents de traitement pour un cancer invasif ≤ 2 ans de R1. Les patients atteints d'un cancer de stade I/II qui ont reçu un traitement local définitif et sont considérés comme peu susceptibles de récidiver sont éligibles. Tous les patients atteints d'un carcinome in situ (c'est-à-dire non invasif) et d'un cancer superficiel de la vessie précédemment traités sont éligibles, de même que les patients ayant des antécédents de cancer de la peau autre que le mélanome.
16. Toute autre maladie grave ou instable, ou condition médicale, sociale ou psychologique, qui pourrait compromettre la sécurité du sujet et/ou son respect des procédures de l'étude, ou qui pourrait interférer avec la participation du sujet à l'étude ou l'évaluation de l'étude résultats.