Исследование, сравнивающее БРА с радием-223 по сравнению с терапией БРА с плацебо и влияние на выживаемость пациентов с мКРРПЖ (ESCALATE)

Критерии включения:

1. Способны и готовы дать информированное согласие.
2. Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз аденокарциномы предстательной железы.
3. Мужчины ≥ 18 лет.
4. Состояние производительности ECOG 0 или 1 при скрининге.
5. Метастазы в кости с ≥ 2 метастазами в кости (область повышенного поглощения при сканировании костей с 99mTc); двусмысленные поражения на сканограмме костей должны быть подтверждены стандартной рентгенографией, КТ или МРТ.

6. Пациенты должны иметь прогрессирующий метастатический кастрационно-резистентный рак предстательной железы (мКРРПЖ) при скрининге и на андроген-депривационной терапии (АДТ), о чем свидетельствуют:

   1. Для пациентов, у которых прогрессирование заболевания проявляется исключительно повышением уровня простатспецифического антигена (ПСА) - документирование последовательности двух растущих значений ПСА с интервалом не менее 1 недели со скрининговым значением ≥1 нг/мл (см. Приложение D). ;
   2. Для пациентов с прогрессированием заболевания, проявляющимся в костях, независимо от прогрессирования за счет повышения уровня ПСА - определяется появлением 2 или более новых скелетных поражений, демонстрируемых с помощью визуализации костей с 99Tc. Неоднозначные результаты должны быть подтверждены другими методами визуализации, кроме сканирования костей и рентгена (например, КТ или МРТ).
   3. Для пациентов с прогрессированием заболевания, проявляющимся в лимфоузлах, независимо от прогрессирования за счет повышения уровня ПСА - прогрессирование определяется в соответствии с RECIST 1.1.
7. Продолжающаяся ГТ с применением агонистов или антагонистов рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) или двусторонняя орхиэктомия.
8. Использование средств для здоровья костей (деносумаб, золедроновая кислота или другие бисфосфонаты), начиная с любого времени до R1, если только это не противопоказано или считается не в интересах пациента. Отказ должен быть одобрен медицинским наблюдателем, если нельзя использовать средства для здоровья костей. Препараты для здоровья костей следует продолжать применять в течение обоих периодов лечения RT1 и RT2.

9. Адекватная функция костного мозга и органов определяется по:

   1. Гемоглобин ≥ 10,0 г/дл
   2. Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) ≥ 1,5 x 109/л
   3. Тромбоциты ≥ 100 x 109/л
   4. Креатинин сыворотки ≤ 1,95 мг/дл
   5. Расчетный клиренс креатинина >/= 30 мл/мин по расчету Кокрофта-Голта.
   6. Аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 175 ЕД/л
   7. Аспартатаминотрансфераза (АСТ) ≤ 100 ЕД/л
   8. Общий билирубин ≤ 1,8 мг/дл (если у пациента не диагностирована болезнь Жильбера или аналогичный синдром, включающий медленную конъюгацию билирубина; у пациентов с болезнью Жильбера общий билирубин должен быть менее 6 мг/дл, если у пациента есть болезнь Жильбера, и его повышение должно можно увидеть при измерении неконъюгированного или непрямого билирубина)
   9. ЛДГ ≤ 224 ЕД/л при скрининге.
   10. Альбумин ≥ 2,5 г/дл
10. Фертильные пациенты мужского пола, определяемые как все мужчины, физиологически способные к зачатию потомства от женщин-партнеров детородного возраста, должны быть готовы использовать презервативы со спермицидным средством в течение периода исследуемого лечения и в течение 6 месяцев после последней дозы исследуемого препарата, и не стать отцом ребенка или сдать сперму в этот период.

11. Исследователь лечебного учреждения считает лечение RT1 (энзалутамидом или даролутамидом) безопасным и выполнимым.

    Субъекты должны соответствовать остальным критериям включения, чтобы быть квалифицированными для второй рандомизации (R2). Оцениваться должны только субъекты, завершившие первые 12 недель вводного курса RT1. Предыдущие критерии включения не нуждаются в переоценке:

12. Пациенты должны иметь задокументированное снижение уровня ПСА ≥ 30% в любое время в течение 12 недель RT1.
13. Пациенты не должны иметь признаков висцерального метастатического заболевания на момент рандомизации RT2.
14. Продолжающееся лечение RT1 и средствами для здоровья костей во время рандомизации RT2.
15. Исследователь лечебного участка считает лечение RT2 (дихлоридом Ra-223) безопасным и возможным.

Критерий исключения:

1. Патологическая находка соответствует мелкоклеточному раку предстательной железы.
2. Предшествующая химиотерапия КРРПЖ. Предварительный прием доцетаксела при гормоночувствительном заболевании разрешен при следующих условиях: начато в течение 3 месяцев после начала ГТ, назначено не более 6 циклов и прогрессирование произошло >6 месяцев после последней дозы доцетаксела.
3. Предшествующее лечение мКРРПЖ или КРРПЖ. Тем не менее, разрешены и не являются исключением следующие виды терапии: Сипулеуцел-Т, ингибиторы 5-альфа-редуктазы, эстрогены или старые антиандрогены (такие как флутамид, бикалутамид или нилутамид).
4. Предшествующее лечение в течение более 2 месяцев ингибиторами CYP17 (например, абиратерон или ортеронел).
5. Предшествующее лечение в течение более 2 месяцев препаратами, ингибирующими передачу сигналов рецепторов андрогенов (например, энзалутамид, апалутамид или даролутамид).
6. Предшествующая внешняя лучевая терапия полутела или всего тела. Допускаются другие виды предшествующей дистанционной лучевой терапии и брахитерапии.
7. Предварительная терапия радионуклидами (например, радий-223, стронций-89, самарий-153, рений-186, рений-188, актиний-225 и лютеций-177).
8. Текущее участие в испытаниях любого препарата или устройства с участием исследуемого агента или медицинского устройства в течение последних 28 дней до R1.
9. В общем, любой ранее исследуемый агент для нмКРРПЖ/мКРРПЖ; тем не менее, в каждом конкретном случае они могут быть рассмотрены медицинским наблюдателем/врачами на предмет отказа.
10. Повышенная чувствительность к соединениям, относящимся к энзалутамиду, даролутамиду или Ra-223.
11. Переливание крови ≤ 28 дней до R1.
12. Большие хирургические вмешательства ≤ 28 дней или малые хирургические вмешательства ≤ 7 дней до R1. После установки катетеризации периода ожидания не требуется.
13. Пациенты с висцеральными метастазами, клиническими признаками метастазов в центральную нервную систему или распространением лептоменингеальной опухоли по данным КТ/МРТ органов грудной клетки, брюшной полости, таза и ЦНС (при необходимости). КТ/МРТ ЦНС проводят только при подозрении на метастазы в ЦНС или распространение лептоменингеальной опухоли. Узлы < 1 см сами по себе не будут считаться висцеральными метастазами. Почечные новообразования < 3 см не будут считаться исключением.
14. Серьезная активная инфекция во время скрининга или другое серьезное основное заболевание, которое может повлиять на способность пациента получать протокольное лечение.
15. Наличие других активных видов рака или лечение инвазивного рака в анамнезе ≤2 лет R1. Пациенты со стадией рака I/II, получившие окончательное местное лечение и считающиеся маловероятными рецидивами, имеют право на участие. Все пациенты с ранее леченной карциномой in situ (т. е. неинвазивной) и поверхностным раком мочевого пузыря имеют право на участие, а также пациенты с немеланомным раком кожи в анамнезе.
16. Любое другое серьезное или нестабильное заболевание или медицинское, социальное или психологическое состояние, которое может поставить под угрозу безопасность субъекта и/или его/ее соблюдение процедур исследования, или может помешать участию субъекта в исследовании или оценке исследования. Результаты.