Eine Studie zum Vergleich von ARB mit Radium-223 vs. ARB-Therapie mit Placebo und der Auswirkung auf das Überleben von mCRPC-Patienten (ESCALATE)

Einschlusskriterien:

1. In der Lage und bereit, eine informierte Einwilligung zu erteilen.
2. Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines Prostata-Adenokarzinoms.
3. Männer ≥ 18 Jahre.
4. ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1 beim Screening.
5. Knochenmetastasen mit ≥ 2 Knochenmetastasen (Bereich erhöhter Aufnahme bei 99mTc-Knochenscan); Zweideutige Läsionen auf dem Knochenscan müssen durch Standard-Röntgen, CT oder MRT bestätigt werden.

6. Patienten müssen beim Screening und unter Androgenentzugstherapie (ADT) einen progressiven metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC) haben, wie nachgewiesen durch:

   1. Bei Patienten, die eine Krankheitsprogression ausschließlich durch einen Anstieg des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) manifestieren – Dokumentation einer Sequenz von zwei steigenden PSA-Werten im Abstand von mindestens 1 Woche mit einem Screening-Wert ≥ 1 ng/ml (siehe Anhang D) ;
   2. Für Patienten mit Krankheitsprogression, die sich im Knochen manifestiert, unabhängig von der Progression durch steigenden PSA-Wert – definiert durch das Auftreten von 2 oder mehr neuen Skelettläsionen, nachgewiesen durch 99Tc-Knochenbildgebung. Mehrdeutige Ergebnisse sollten durch andere bildgebende Verfahren als Knochenscan und Röntgen bestätigt werden (z. B.: CT-Scan oder MRT).
   3. Für Patienten mit Krankheitsprogression, die sich an Lymphknotenstellen manifestiert, unabhängig von Progression durch steigenden PSA-Wert – Progression definiert gemäß RECIST 1.1.
7. Laufende ADT mit luteinisierendem Hormon-Releasing-Hormon (LHRH)-Agonist oder -Antagonist oder bilateraler Orchiektomie.
8. Verwendung von Wirkstoffen für die Knochengesundheit (Denosumab oder Zoledronsäure oder andere Bisphosphonate), beginnend zu einem beliebigen Zeitpunkt vor R1, sofern nicht kontraindiziert oder als nicht im besten Interesse des Patienten erachtet. Eine Ausnahmegenehmigung muss vom medizinischen Monitor genehmigt werden, wenn Knochengesundheitsmittel nicht verwendet werden können. Knochengesundheitsmittel sollten sowohl während der RT1- als auch der RT2-Behandlungsperioden fortgesetzt werden.

9. Angemessene Knochenmark- und Organfunktion wie definiert durch:

   1. Hämoglobin ≥ 10,0 g/dl
   2. Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Blutplättchen ≥ 100 x 109/l
   4. Serumkreatinin ≤ 1,95 mg/dl
   5. Geschätzte Kreatinin-Clearance >/= 30 ml/min nach Cockroft-Gault-Berechnung
   6. Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 175 U/l
   7. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 100 U/l
   8. Gesamtbilirubin ≤ 1,8 mg/dl (es sei denn, der Patient hat die Diagnose Gilbert-Krankheit oder ein ähnliches Syndrom mit langsamer Konjugation von Bilirubin; bei Patienten mit Gilbert-Krankheit sollte das Gesamtbilirubin weniger als 6 mg/dl betragen, wenn der Patient Gilbert-Krankheit hat und die Erhöhung sollte in der unkonjugierten oder indirekten Bilirubin-Messung zu sehen)
   9. LDH ≤ 224 U/l beim Screening.
   10. Albumin ≥ 2,5 g/dl
10. Fruchtbare männliche Patienten, definiert als alle männlichen Patienten, die physiologisch in der Lage sind, mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter Nachkommen zu empfangen, müssen bereit sein, während der Studienbehandlungsdauer und für 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments Kondome plus Spermizid zu verwenden, und nicht während dieser Zeit ein Kind zeugen oder Samen spenden.

11. Der Prüfer der behandelnden Stelle hält die Behandlung mit RT1 (Enzalutamid oder Darolutamid) für sicher und durchführbar.

    Die Probanden müssen die verbleibenden Einschlusskriterien erfüllen, um für die zweite Randomisierung (R2) qualifiziert zu sein. Es sollten nur Probanden bewertet werden, die die ersten 12 Wochen des Run-in RT1 abgeschlossen haben. Vorherige Einschlusskriterien müssen nicht neu bewertet werden:

12. Die Patienten müssen zu jedem Zeitpunkt während der 12 Wochen von RT1 eine dokumentierte PSA-Abnahme von ≥ 30 % aufweisen.
13. Die Patienten dürfen zum Zeitpunkt der RT2-Randomisierung keine Anzeichen einer viszeralen Metastasierung aufweisen
14. Laufende Behandlung mit RT1 und Knochengesundheitsmitteln zum Zeitpunkt der RT2-Randomisierung.
15. Der Prüfer der behandelnden Stelle hält die Behandlung mit RT2 (Ra-223-Dichlorid) für sicher und durchführbar.

Ausschlusskriterien:

1. Pathologischer Befund im Einklang mit einem kleinzelligen Prostatakarzinom.
2. Vorherige Chemotherapie für CRPC. Vorheriges Docetaxel bei hormonsensitiver Erkrankung ist unter folgenden Bedingungen zulässig: Beginn innerhalb von 3 Monaten nach Beginn der ADT, Gabe für maximal 6 Zyklen und Progression > 6 Monate nach der letzten Docetaxel-Dosis.
3. Vorherige Behandlung von mCRPC oder CRPC. Folgende Therapien sind jedoch erlaubt und nicht ausschließend: Sipuleucel-T, 5-Alpha-Reduktase-Hemmer, Östrogene oder ältere Antiandrogene (wie Flutamid, Bicalutamid oder Nilutamid).
4. Vorbehandlung von mehr als 2 Monaten mit CYP17-Inhibitoren (z. Abirateron oder Orteronel).
5. Vorbehandlung über mehr als 2 Monate mit Wirkstoffen, die die Androgenrezeptor-Signalgebung hemmen (z. Enzalutamid, Apalutamid oder Darolutamid).
6. Vorherige externe Halbkörper- oder Ganzkörper-Strahlentherapie. Andere Arten von vorheriger externer Strahlentherapie und Brachytherapien sind erlaubt.
7. Vortherapie mit Radionukliden (z. B. Radium-223, Strontium-89, Samarium-153, Rhenium-186, Rhenium-188, Actinium-225 und Lutetium-177).
8. Aktuelle Beteiligung an einer Arzneimittel- oder Gerätestudie mit Prüfsubstanz oder Medizinprodukt innerhalb der letzten 28 Tage vor R1.
9. Im Allgemeinen alle früheren Prüfsubstanzen für nmCRPC/mCRPC; kann jedoch von Fall zu Fall von medizinischen Monitoren/PIs auf Verzicht geprüft werden.
10. Überempfindlichkeit gegen Verbindungen, die mit Enzalutamid, Darolutamid oder Ra-223 verwandt sind.
11. Eine Bluttransfusion ≤ 28 Tage vor R1.
12. Größere chirurgische Eingriffe ≤ 28 Tage oder kleinere chirurgische Eingriffe ≤ 7 Tage vor R1. Nach der Port-a-cath-Platzierung ist keine Wartezeit erforderlich.
13. Patienten mit viszeralen Metastasen, klinischem Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems oder leptomeningealer Tumorausbreitung, wie durch CT/MRT von Brust, Bauch, Becken und ZNS (falls erforderlich) nachgewiesen. CT/MRT des ZNS nur bei Verdacht auf ZNS-Metastasen oder leptomeningeale Tumorausbreitung. Knötchen < 1 cm allein werden nicht als viszerale Metastasen betrachtet. Nierenmassen < 3 cm gelten nicht als Ausschlusskriterium.
14. Schwerwiegende aktive Infektion zum Zeitpunkt des Screenings oder eine andere schwerwiegende zugrunde liegende Erkrankung, die die Fähigkeit des Patienten beeinträchtigen würde, eine Protokollbehandlung zu erhalten.
15. Vorhandensein anderer aktiver Krebsarten oder Vorgeschichte der Behandlung von invasivem Krebs ≤2 Jahre R1. Patienten mit Krebs im Stadium I/II, die eine definitive lokale Behandlung erhalten haben und bei denen ein Wiederauftreten als unwahrscheinlich angesehen wird, sind teilnahmeberechtigt. Alle Patienten mit zuvor behandeltem In-situ-Karzinom (d. h. nicht-invasiv) und oberflächlichem Blasenkrebs kommen in Frage, ebenso wie Patienten mit Nicht-Melanom-Hautkrebs in der Vorgeschichte.
16. Jede andere schwere oder instabile Krankheit oder ein medizinischer, sozialer oder psychologischer Zustand, der die Sicherheit des Probanden und/oder seine Einhaltung der Studienverfahren gefährden oder die Teilnahme des Probanden an der Studie oder die Auswertung der Studie beeinträchtigen könnte Ergebnisse.