Een studie waarin ARB wordt vergeleken met radium-223 versus ARB-therapie met placebo en het effect op overleving voor mCRPC-patiënten (ESCALATE)

Inclusiecriteria:

1. In staat en bereid om geïnformeerde toestemming te geven.
2. Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van prostaatadenocarcinoom.
3. Mannen ≥ 18 jaar.
4. ECOG-prestatiestatus van 0 of 1 bij screening.
5. Metastatisch tot bot met ≥ 2 botmetastasen (gebied met verhoogde opname op 99mTc botscan); dubbelzinnige laesies op de botscan moeten worden bevestigd door standaard röntgenfoto's, CT of MRI.

6. Patiënten moeten progressieve gemetastaseerde castratieresistente prostaatkanker (mCRPC) hebben bij screening en androgeendeprivatietherapie (ADT), zoals blijkt uit:

   1. Voor patiënten die ziekteprogressie uitsluitend manifesteren als een stijgend prostaatspecifiek antigeen (PSA)-niveau - documentatie van een reeks van twee stijgende PSA-waarden met een tussenpoos van minimaal 1 week met de screeningwaarde ≥1 ng/ml (zie Bijlage D) ;
   2. Voor patiënten met ziekteprogressie die zich manifesteert in het bot, ongeacht progressie door stijgende PSA - gedefinieerd door het verschijnen van 2 of meer nieuwe skeletlaesies aangetoond door 99Tc botbeeldvorming. Dubbelzinnige resultaten moeten worden bevestigd door andere beeldvormingsmodaliteiten dan botscan en röntgenfoto's (bijv.: CT-scan of MRI).
   3. Voor patiënten met ziekteprogressie die zich manifesteert op knooppunten, ongeacht progressie door stijgende PSA - progressie gedefinieerd volgens RECIST 1.1.
7. Lopende ADT met luteïniserend hormoon-releasing hormoon (LHRH)-agonist of -antagonist of bilaterale orchidectomie.
8. Gebruik van botgeneesmiddelen (denosumab of zoledroninezuur of andere bisfosfonaten) beginnend op elk moment voorafgaand aan R1, tenzij gecontra-indiceerd of niet in het belang van de patiënt wordt geacht. Een verklaring van afstand moet worden goedgekeurd door de medische monitor als botgezondheidsmiddelen niet kunnen worden gebruikt. Botgezondheidsmiddelen moeten worden voortgezet tijdens zowel RT1- als RT2-behandelingsperioden.

9. Adequate beenmerg- en orgaanfunctie zoals gedefinieerd door:

   1. Hemoglobine ≥ 10,0 g/dl
   2. Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Bloedplaatjes ≥ 100 x 109/L
   4. Serumcreatinine ≤ 1,95 mg/dl
   5. Geschatte creatinineklaring >/= 30 ml/min volgens berekening van Cockroft-Gault
   6. Alanine-aminotransferase (ALT) ≤ 175 E/L
   7. Aspartaataminotransferase (AST) ≤ 100 E/L
   8. Totaal bilirubine ≤ 1,8 mg/dl (tenzij de patiënt een diagnose van de ziekte van Gilbert of een vergelijkbaar syndroom met langzame conjugatie van bilirubine heeft; bij patiënten met de ziekte van Gilbert moet het totale bilirubine minder zijn dan 6 mg/dl als de patiënt de ziekte van Gilbert heeft en de verhoging moet te zien zijn in de ongeconjugeerde of indirecte bilirubinemeting)
   9. LDH ≤ 224 E/L bij screening.
   10. Albumine ≥ 2,5 g/dL
10. Vruchtbare mannelijke patiënten, gedefinieerd als alle mannen die fysiologisch in staat zijn om nakomelingen te verwekken met vrouwelijke partners die kinderen kunnen krijgen, moeten bereid zijn om condooms plus zaaddodend middel te gebruiken tijdens de behandelingsperiode van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel, en niet in deze periode een kind verwekken of sperma doneren.

11. De onderzoeker van de behandelende locatie acht RT1-behandeling (Enzalutamide of Darolutamide) veilig en haalbaar.

    Proefpersonen moeten voldoen aan de overige inclusiecriteria om in aanmerking te komen voor de tweede randomisatie (R2). Alleen proefpersonen die de eerste 12 weken van inloop-RT1 hebben voltooid, moeten worden beoordeeld. Voorafgaande opnamecriteria hoeven niet opnieuw te worden beoordeeld:

12. Patiënten moeten een gedocumenteerde daling van ≥ 30% van PSA hebben op elk moment tijdens de 12 weken van RT1.
13. Patiënten mogen geen bewijs hebben van viscerale metastatische ziekte op het moment van RT2-randomisatie
14. Lopende behandeling met RT1 en botgezondheidsmiddelen op het moment van RT2-randomisatie.
15. De onderzoeker van de behandelplaats acht RT2-behandeling (Ra-223-dichloride) veilig en haalbaar.

Uitsluitingscriteria:

1. Pathologische bevinding die past bij kleincellig prostaatcarcinoom.
2. Voorafgaande chemotherapie voor CRPC. Voorafgaand docetaxel voor hormoongevoelige aandoeningen is toegestaan ​​onder de volgende voorwaarden: gestart binnen 3 maanden na aanvang van de ADT, gegeven gedurende maximaal 6 cycli en progressie trad op > 6 maanden na de laatste dosis docetaxel.
3. Voorafgaande behandeling voor mCRPC of CRPC. De volgende therapieën zijn echter toegestaan ​​en niet exclusief: sipuleucel-T, 5-alfa-reductaseremmers, oestrogenen of oudere antiandrogenen (zoals flutamide, bicalutamide of nilutamide).
4. Eerdere behandeling gedurende meer dan 2 maanden met CYP17-remmers (bijv. abirateron of orteronel).
5. Eerdere behandeling gedurende meer dan 2 maanden met middelen die de androgeenreceptorsignalering remmen (bijv. enzalutamide, apalutamide of darolutamide).
6. Eerdere uitwendige radiotherapie van het hemilichaam of het hele lichaam. Andere vormen van eerdere uitwendige radiotherapie en brachytherapie zijn toegestaan.
7. Eerdere therapie met radionucliden (bijv. radium-223, strontium-89, samarium-153, rhenium-186, rhenium-188, actinium-225 en lutetium-177).
8. Huidige betrokkenheid bij een medicijn- of apparaatonderzoek waarbij een onderzoeksagent of een medisch apparaat betrokken was in de laatste 28 dagen voorafgaand aan R1.
9. Over het algemeen elk eerder onderzoeksmiddel voor nmCRPC/mCRPC; kan echter per geval worden beoordeeld door medische monitor/PI's voor vrijstelling.
10. Overgevoeligheid voor verbindingen die verwant zijn aan enzalutamide, darolutamide of Ra-223.
11. Een bloedtransfusie ≤ 28 dagen voorafgaand aan R1.
12. Grote chirurgische ingrepen ≤ 28 dagen of kleine chirurgische ingrepen ≤ 7 dagen voorafgaand aan R1. Er is geen wachttijd nodig na port-a-cath plaatsing.
13. Patiënten met viscerale metastasen, klinisch bewijs van metastasen in het centrale zenuwstelsel of uitgezaaide leptomeningeale tumoren zoals aangetoond via CT/MRI van borst, buik, bekken en CZS (indien nodig). CT/MRI van het CZS alleen uitgevoerd bij verdenking van CZS-metastasen of uitgezaaide leptomeningeale tumor. Knobbeltjes < 1 cm alleen worden niet als viscerale metastasen beschouwd. Niermassa's < 3 cm worden niet als uitsluitend beschouwd.
14. Ernstige actieve infectie op het moment van screening of een andere ernstige onderliggende medische aandoening die het vermogen van de patiënt om protocolbehandeling te krijgen, zou aantasten.
15. Aanwezigheid van andere actieve kankers, of voorgeschiedenis van behandeling voor invasieve kanker ≤2 jaar R1. Patiënten met kanker in stadium I/II die een definitieve lokale behandeling hebben ondergaan en waarvan wordt aangenomen dat ze waarschijnlijk niet zullen terugkeren, komen in aanmerking. Alle patiënten met eerder behandeld in situ carcinoom (d.w.z. niet-invasief) en oppervlakkige blaaskanker komen in aanmerking, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker.
16. Elke andere ernstige of onstabiele ziekte, of medische, sociale of psychologische toestand, die de veiligheid van de proefpersoon en/of zijn/haar naleving van de onderzoeksprocedures in gevaar kan brengen, of die de deelname van de proefpersoon aan het onderzoek of de evaluatie van het onderzoek kan verstoren resultaten.