Badanie porównujące terapię ARB z radem-223 z terapią ARB z placebo oraz wpływ na przeżycie pacjentów z mCRPC (ESCALATE)

Kryteria przyjęcia:

1. Zdolność i chęć wyrażenia świadomej zgody.
2. Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie gruczolakoraka prostaty.
3. Mężczyźni ≥ 18 lat.
4. Stan sprawności ECOG 0 lub 1 podczas badania przesiewowego.
5. Przerzuty do kości z ≥ 2 przerzutami do kości (obszar zwiększonego wychwytu w scyntygrafii kości 99mTc); niejednoznaczne zmiany na skanie kości muszą być potwierdzone standardowym zdjęciem rentgenowskim, tomografią komputerową lub rezonansem magnetycznym.

6. Podczas badań przesiewowych i terapii deprywacji androgenów (ADT) pacjenci muszą mieć postępującego, przerzutowego, opornego na kastrację raka gruczołu krokowego (mCRPC), o czym świadczą:

   1. Dla pacjentów, u których progresja choroby objawia się wyłącznie rosnącym poziomem antygenu specyficznego dla prostaty (PSA) - udokumentowanie sekwencji dwóch rosnących wartości PSA w odstępie co najmniej 1 tygodnia z wartością przesiewową ≥1 ng/ml (patrz Załącznik D) ;
   2. Dla pacjentów z progresją choroby objawiającą się w kościach, niezależnie od progresji poprzez wzrost PSA – zdefiniowany przez pojawienie się 2 lub więcej nowych zmian kostnych wykazanych w obrazowaniu kości 99Tc. Niejednoznaczne wyniki należy potwierdzić innymi metodami obrazowania niż scyntygrafia kości i RTG (np. tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny).
   3. Dla pacjentów z progresją choroby objawiającą się w węzłach chłonnych, niezależnie od progresji poprzez wzrost PSA - progresja zdefiniowana zgodnie z RECIST 1.1.
7. Trwająca ADT z agonistą lub antagonistą hormonu uwalniającego hormon luteinizujący (LHRH) lub obustronna orchiektomia.
8. Stosowanie środków wpływających na zdrowie kości (denosumabu lub kwasu zoledronowego lub innych bisfosfonianów) rozpoczynających się w dowolnym momencie przed R1, chyba że istnieją przeciwwskazania lub nie leży to w najlepszym interesie pacjenta. Zrzeczenie się musi zostać zatwierdzone przez monitora medycznego, jeśli nie można zastosować środków poprawiających zdrowie kości. Preparaty wzmacniające kości należy kontynuować zarówno w okresie leczenia RT1, jak i RT2.

9. Odpowiednia czynność szpiku kostnego i narządów określona przez:

   1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dl
   2. Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5 x 109/l
   3. Płytki krwi ≥ 100 x 109/l
   4. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,95 mg/dl
   5. Szacunkowy klirens kreatyniny >/= 30 ml/min według obliczeń Cockrofta-Gaulta
   6. Aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤ 175 j./l
   7. Aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 100 j./l
   8. Bilirubina całkowita ≤ 1,8 mg/dl (chyba że u pacjenta zdiagnozowano chorobę Gilberta lub podobny zespół obejmujący powolną koniugację bilirubiny; u pacjentów z chorobą Gilberta bilirubina całkowita powinna być mniejsza niż 6 mg/dl, jeśli pacjent ma chorobę Gilberta, a podwyższenie powinno być być widoczne w pomiarze bilirubiny nieskoniugowanej lub pośredniej)
   9. LDH ≤ 224 j./l podczas badania przesiewowego.
   10. Albumina ≥ 2,5 g/dl
10. Płodni pacjenci płci męskiej, definiowani jako wszyscy mężczyźni fizjologicznie zdolni do poczęcia potomstwa z partnerkami zdolnymi do zajścia w ciążę, muszą być chętni do stosowania prezerwatyw i środka plemnikobójczego w okresie leczenia badanego leku i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, a nie spłodzić dziecka lub oddać nasienie w tym okresie.

11. Badacz ośrodka uważa, że ​​leczenie RT1 (enzalutamidem lub darolutamidem) jest bezpieczne i wykonalne.

    Pacjenci muszą spełniać pozostałe kryteria włączenia, aby zostać zakwalifikowanymi do drugiej randomizacji (R2). Należy oceniać tylko osoby, które ukończyły pierwsze 12 tygodni wstępnej RT1. Wcześniejsze kryteria włączenia nie wymagają ponownej oceny:

12. Pacjenci muszą mieć udokumentowany spadek PSA o ≥ 30% w dowolnym momencie w ciągu 12 tygodni RT1.
13. W momencie randomizacji do RT2 pacjenci nie mogą wykazywać przerzutów do narządów trzewnych
14. Trwające leczenie RT1 i środkami poprawiającymi zdrowie kości w czasie randomizacji RT2.
15. Badacz ośrodka leczenia uważa leczenie RT2 (dichlorek Ra-223) za bezpieczne i wykonalne.

Kryteria wyłączenia:

1. Wynik patologiczny zgodny z rakiem drobnokomórkowym gruczołu krokowego.
2. Wcześniejsza chemioterapia CRPC. Uprzednie podanie docetakselu w chorobie hormonowrażliwej jest dozwolone pod następującymi warunkami: rozpoczęto w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia ADT, zastosowano maksymalnie 6 cykli, a progresja wystąpiła > 6 miesięcy po ostatniej dawce docetakselu.
3. Wcześniejsze leczenie mCRPC lub CRPC. Jednak następujące terapie są dozwolone i nie wykluczają: Sipuleucel-T, inhibitory 5-alfa-reduktazy, estrogeny lub starsze antyandrogeny (takie jak flutamid, bikalutamid lub nilutamid).
4. Wcześniejsze leczenie przez ponad 2 miesiące inhibitorami CYP17 (np. abirateron lub orteronel).
5. Wcześniejsze leczenie przez ponad 2 miesiące lekami hamującymi sygnalizację receptora androgenowego (np. enzalutamid, apalutamid lub darolutamid).
6. Wcześniejsza zewnętrzna radioterapia półciała lub całego ciała. Dozwolone są inne rodzaje wcześniejszej zewnętrznej radioterapii i brachyterapii.
7. Wcześniejsza terapia radionuklidami (np. radem-223, strontem-89, samarem-153, renem-186, renem-188, aktynem-225 i lutetem-177).
8. Bieżący udział w jakimkolwiek badaniu leku lub urządzenia z udziałem agenta badawczego lub urządzenia medycznego w ciągu ostatnich 28 dni przed R1.
9. Ogólnie, każdy wcześniej badany czynnik dla nmCRPC/mCRPC; mogą jednak zostać zweryfikowane przez monitora medycznego / PI w celu rozważenia zwolnienia, na podstawie indywidualnych przypadków.
10. Nadwrażliwość na związki podobne do enzalutamidu, darolutamidu lub Ra-223.
11. Transfuzja krwi ≤ 28 dni przed R1.
12. Duże zabiegi chirurgiczne ≤ 28 dni lub drobne zabiegi chirurgiczne ≤ 7 dni przed R1. Po umieszczeniu cewnika w port-a-cath nie jest wymagany okres oczekiwania.
13. Pacjenci z przerzutami do narządów trzewnych, klinicznymi objawami przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego lub rozsiewem guza opon mózgowo-rdzeniowych, co wykazano za pomocą CT/MRI klatki piersiowej, jamy brzusznej, miednicy i OUN (w razie potrzeby). CT/MRI OUN wykonuje się tylko w przypadku podejrzenia przerzutów do OUN lub rozsiewu guza opon mózgowo-rdzeniowych. Same guzki < 1 cm nie będą uważane za przerzuty trzewne. Guzy nerek < 3 cm nie będą uznawane za wykluczające.
14. Poważna aktywna infekcja w czasie badania przesiewowego lub inny poważny stan chorobowy, który mógłby zaburzyć zdolność pacjenta do otrzymania leczenia zgodnego z protokołem.
15. Obecność innych aktywnych nowotworów lub historia leczenia raka inwazyjnego ≤2 lata od R1. Kwalifikują się pacjenci z rakiem w stadium I/II, którzy otrzymali ostateczne leczenie miejscowe i co do których uważa się, że prawdopodobieństwo nawrotu jest mało prawdopodobne. Wszyscy pacjenci z wcześniej leczonym rakiem in situ (tj. nieinwazyjnym) i powierzchownym rakiem pęcherza moczowego kwalifikują się, podobnie jak pacjenci z nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie.
16. Jakakolwiek inna poważna lub niestabilna choroba lub stan medyczny, społeczny lub psychologiczny, który mógłby zagrozić bezpieczeństwu uczestnika i/lub przestrzeganiu przez niego procedur badania lub może kolidować z udziałem uczestnika w badaniu lub ocenie badania wyniki.