Uno studio che confronta ARB con radio-223 vs terapia ARB con placebo e l'effetto sulla sopravvivenza per i pazienti con mCRPC (ESCALATE)

Criterio di inclusione:

1. In grado e disposto a fornire il consenso informato.
2. Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di adenocarcinoma prostatico.
3. Uomini ≥ 18 anni.
4. Performance status ECOG pari a 0 o 1 allo screening.
5. Metastatico all'osso con ≥ 2 metastasi ossee (area di captazione aumentata alla scintigrafia ossea 99mTc); lesioni equivoche sulla scintigrafia ossea devono essere confermate da raggi X standard, TC o RM.

6. I pazienti devono avere un carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC) allo screening e in terapia di deprivazione androgenica (ADT), come evidenziato da:

   1. Per i pazienti che manifestano la progressione della malattia esclusivamente come aumento del livello di antigene prostatico specifico (PSA) - documentazione di una sequenza di due valori di PSA in aumento a distanza minima di 1 settimana con il valore di screening ≥1 ng/ml (vedere Appendice D) ;
   2. Per i pazienti con progressione della malattia manifestata nell'osso, indipendentemente dalla progressione per aumento del PSA - definita dalla comparsa di 2 o più nuove lesioni scheletriche dimostrate dall'imaging osseo 99Tc. I risultati ambigui devono essere confermati da altre modalità di imaging rispetto alla scintigrafia ossea e ai raggi X (ad esempio: TAC o risonanza magnetica).
   3. Per i pazienti con progressione della malattia manifestata nei siti linfonodali, indipendentemente dalla progressione per aumento del PSA - progressione definita secondo RECIST 1.1.
7. ADT in corso con agonista o antagonista dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) o orchiectomia bilaterale.
8. Uso di agenti per la salute delle ossa (denosumab o acido zoledronico o altri bisfosfonati) che inizi in qualsiasi momento prima di R1 a meno che non sia controindicato o considerato non nel migliore interesse del paziente. Una rinuncia deve essere approvata dal monitor medico se gli agenti per la salute delle ossa non possono essere utilizzati. Gli agenti per la salute delle ossa devono essere continuati durante entrambi i periodi di trattamento RT1 e RT2.

9. Adeguata funzione del midollo osseo e degli organi come definita da:

   1. Emoglobina ≥ 10,0 g/dL
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Piastrine ≥ 100 x 109/L
   4. Creatinina sierica ≤ 1,95 mg/dL
   5. Clearance stimata della creatinina >/= 30 mL/min mediante calcolo di Cockroft-Gault
   6. Alanina aminotransferasi (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 100 U/L
   8. Bilirubina totale ≤ 1,8 mg/dL (a meno che il paziente non abbia una diagnosi di malattia di Gilbert o una sindrome simile che comporti una lenta coniugazione della bilirubina; nei pazienti con malattia di Gilbert, la bilirubina totale deve essere inferiore a 6 mg/dL se il paziente ha la malattia di Gilbert e l'aumento dovrebbe essere visto nella misurazione della bilirubina non coniugata o indiretta)
   9. LDH ≤ 224 U/L allo screening.
   10. Albumina ≥ 2,5 g/dL
10. I pazienti maschi fertili, definiti come tutti i maschi fisiologicamente in grado di concepire prole con partner femminili in età fertile, devono essere disposti a utilizzare il preservativo più l'agente spermicida durante il periodo di trattamento in studio e per 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio, e non procreare o donare sperma durante questo periodo.

11. Lo sperimentatore del sito di trattamento ritiene che il trattamento con RT1 (Enzalutamide o Darolutamide) sia sicuro e fattibile.

    I soggetti devono soddisfare i restanti criteri di inclusione per essere qualificati per la seconda randomizzazione (R2). Devono essere valutati solo i soggetti che completano le prime 12 settimane di run-in RT1. I criteri di inclusione precedenti non devono essere rivalutati:

12. I pazienti devono avere un declino documentato ≥ 30% del PSA in qualsiasi momento durante le 12 settimane di RT1.
13. I pazienti non devono avere evidenza di malattia metastatica viscerale al momento della randomizzazione RT2
14. Trattamento in corso con RT1 e agenti per la salute delle ossa al momento della randomizzazione RT2.
15. Lo sperimentatore del sito di trattamento ritiene che il trattamento con RT2 (Ra-223 dicloruro) sia sicuro e fattibile.

Criteri di esclusione:

1. Reperto patologico compatibile con carcinoma a piccole cellule della prostata.
2. Precedente chemioterapia per CRPC. Il trattamento precedente con docetaxel per la malattia sensibile agli ormoni è consentito alle seguenti condizioni: iniziato entro 3 mesi dall'inizio dell'ADT, somministrato per un massimo di 6 cicli e progressione verificatasi > 6 mesi dopo l'ultima dose di docetaxel.
3. Trattamento precedente per mCRPC o CRPC. Tuttavia, le seguenti terapie sono consentite e non esclusive: Sipuleucel-T, inibitori della 5-alfa-reduttasi, estrogeni o antiandrogeni più vecchi (come flutamide, bicalutamide o nilutamide).
4. Precedente trattamento per più di 2 mesi con inibitori del CYP17 (ad es. abiraterone o orterone).
5. Precedente trattamento per più di 2 mesi con agenti che inibiscono la segnalazione del recettore degli androgeni (ad es. enzalutamide, apalutamide o darolutamide).
6. Precedente radioterapia esterna per emicorpo o corpo intero. Sono consentiti altri tipi di precedente radioterapia esterna e brachiterapie.
7. Terapia precedente con radionuclidi (ad esempio radio-223, stronzio-89, samario-153, renio-186, renio-188, attinio-225 e lutezio-177).
8. Coinvolgimento attuale in qualsiasi sperimentazione di farmaci o dispositivi che coinvolga agenti sperimentali o dispositivi medici negli ultimi 28 giorni prima di R1.
9. In generale, qualsiasi agente sperimentale precedente per nmCRPC/mCRPC; tuttavia, può essere rivisto da monitor medico/PI per considerazione di rinuncia, caso per caso.
10. Ipersensibilità ai composti correlati a enzalutamide, darolutamide o Ra-223.
11. Una trasfusione di sangue ≤ 28 giorni prima di R1.
12. Interventi chirurgici maggiori ≤ 28 giorni o interventi chirurgici minori ≤7 giorni prima di R1. Non è richiesto alcun periodo di attesa dopo il posizionamento del port-a-cath.
13. Pazienti con metastasi viscerali, evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale o diffusione del tumore leptomeningeo come dimostrato tramite TC/MRI di torace, addome, pelvi e SNC (se necessario). TC/MRI del SNC eseguita solo se sospetto di metastasi del SNC o diffusione di tumore leptomeningeo. Noduli < 1 cm da soli non saranno considerati metastasi viscerali. Le masse renali < 3 cm non saranno considerate esclusioni.
14. Infezione attiva grave al momento dello screening o un'altra grave condizione medica di base che comprometterebbe la capacità del paziente di ricevere il trattamento del protocollo.
15. Presenza di altri tumori attivi o storia di trattamento per tumore invasivo ≤2 anni di R1. Sono ammissibili i pazienti con tumore in stadio I/II che hanno ricevuto un trattamento locale definitivo e si ritiene improbabile che recidivi. Sono ammissibili tutti i pazienti con carcinoma in situ precedentemente trattato (cioè non invasivo) e carcinoma superficiale della vescica, così come i pazienti con anamnesi di carcinoma cutaneo non melanoma.
16. Qualsiasi altra malattia grave o instabile, o condizione medica, sociale o psicologica, che possa mettere a repentaglio la sicurezza del soggetto e/o la sua conformità alle procedure dello studio, o possa interferire con la partecipazione del soggetto allo studio o la valutazione dello studio risultati.