一项比较 ARB 与镭 223 与 ARB 治疗与安慰剂的研究，以及对 mCRPC 患者生存的影响 (ESCALATE)

纳入标准：

1. 能够并愿意提供知情同意。
2. 前列腺腺癌的组织学或细胞学确诊。
3. 男性 ≥ 18 岁。
4. 筛选时 ECOG 体能状态为 0 或 1。
5. 骨转移≥2处骨转移（99mTc骨扫描摄取增加的区域）；骨扫描上的可疑病变必须通过标准 X 射线、CT 或 MRI 确认。

6. 患者在筛查和雄激素剥夺治疗 (ADT) 时必须患有进行性转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC)，如以下任一证据所示：

   1. 对于仅表现为前列腺特异性抗原 (PSA) 水平升高的疾病进展患者 - 至少相隔 1 周的两次 PSA 值升高的序列记录，筛查值≥1 ng/ml（参见附录 D） ;
   2. 对于骨骼表现出疾病进展的患者，无论 PSA 升高是否进展 - 定义为 99Tc 骨骼成像显示出现 2 个或更多新骨骼病变。 模棱两可的结果应通过骨扫描和 X 射线以外的其他成像方式（例如：CT 扫描或 MRI）来确认。
   3. 对于在淋巴结部位出现疾病进展的患者，无论 PSA 升高是否进展——根据 RECIST 1.1 定义的进展。
7. 使用促黄体激素释放激素 (LHRH) 激动剂或拮抗剂或双侧睾丸切除术进行持续 ADT。
8. 在 R1 之前的任何时间开始使用骨骼保健剂（狄诺塞麦或唑来膦酸或其他双膦酸盐），除非有禁忌症或被认为不符合患者的最佳利益。 如果不能使用骨骼保健剂，则必须由医疗监督员批准豁免。 在 RT1 和 RT2 治疗期间应继续使用骨保健剂。

9. 足够的骨髓和器官功能定义如下：

   1. 血红蛋白 ≥ 10.0 克/分升
   2. 中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥ 1.5 x 109/L
   3. 血小板 ≥ 100 x 109/L
   4. 血清肌酐≤ 1.95 mg/dL
   5. 通过 Cockroft-Gault 计算估计的肌酐清除率 >/= 30 mL/min
   6. 谷丙转氨酶 (ALT) ≤ 175 U/L
   7. 天冬氨酸转氨酶 (AST) ≤ 100 U/L
   8. 总胆红素 ≤ 1.8 mg/dL（除非患者诊断为吉尔伯特病或涉及胆红素缓慢结合的类似综合征；对于吉尔伯特病患者，如果患者患有吉尔伯特病，则总胆红素应低于 6 mg/dL，并且升高应在非结合或间接胆红素测量中可见）
   9. 筛选时 LDH ≤ 224 U/L。
   10. 白蛋白 ≥ 2.5 克/分升
10. 生育能力强的男性患者，定义为所有生理上能够与有生育潜力的女性伴侣生育后代的男性，必须愿意在研究治疗期间和最后一次研究药物给药后的 6 个月内使用避孕套和杀精剂，并且不在此期间成为孩子的父亲或捐献精子。

11. 治疗现场调查员认为 RT1（恩杂鲁胺或达洛鲁胺）治疗安全可行。

    受试者必须满足剩余的纳入标准，才有资格进行第二次随机化 (R2)。 仅应评估完成最初 12 周 RT1 磨合的受试者。 先前的纳入标准不需要重新评估：

12. 在 RT1 的 12 周期间的任何时间，患者必须有 ≥ 30% 的 PSA 下降记录。
13. 在 RT2 随机分组时，患者必须没有内脏转移性疾病的证据
14. 在 RT2 随机化时正在接受 RT1 和骨骼保健剂的持续治疗。
15. 治疗现场调查员认为 RT2（Ra-223 二氯化物）治疗安全可行。

排除标准：

1. 病理结果符合前列腺小细胞癌。
2. CRPC 的先前化疗。 在以下情况下，允许既往使用多西紫杉醇治疗激素敏感疾病：在 ADT 开始后 3 个月内开始，最多给药 6 个周期，并且进展发生在最后一次多西紫杉醇给药后 > 6 个月。
3. mCRPC 或 CRPC 的既往治疗。 但是，允许但不排除以下疗法：Sipuleucel-T、5-α-还原酶抑制剂、雌激素或较老的抗雄激素药物（如氟他胺、比卡鲁胺或尼鲁米特）。
4. 既往接受 CYP17 抑制剂治疗超过 2 个月（例如 阿比特龙或奥特罗奈）。
5. 先前使用抑制雄激素受体信号的药物治疗超过 2 个月（例如 enzalutamide、apalutamide 或 darolutamide）。
6. 先前的半身或全身外部放疗。 其他类型的先前外部放射治疗和近距离放射治疗是允许的。
7. 先前接受过放射性核素治疗（例如镭 223、锶 89、钐 153、铼 186、铼 188、锕 225 和镥 177）。
8. 在 R1 之前的最后 28 天内，目前参与涉及研究药物或医疗设备的任何药物或设备试验。
9. 一般而言，任何先前用于 nmCRPC/mCRPC 的研究药物；但是，医疗监督员/PI 可能会根据具体情况对豁免进行审查。
10. 对与 enzalutamide、darolutamide 或 Ra-223 相关的化合物过敏。
11. R1 之前 ≤ 28 天的输血。
12. R1 前 ≤ 28 天的大手术或 ≤ 7 天的小手术。 导管放置后不需要等待期。
13. 通过胸部、腹部、骨盆和中枢神经系统（如果需要）的 CT/MRI 证实有内脏转移、中枢神经系统转移的临床证据或软脑膜肿瘤扩散的患者。 只有在怀疑 CNS 转移或软脑膜肿瘤扩散时才进行 CNS 的 CT/MRI。 单独小于 1 cm 的结节将不被视为内脏转移。 肾脏肿块 < 3 cm 将不被视为排除性。
14. 筛选时严重的活动性感染或其他严重的基础疾病会损害患者接受方案治疗的能力。
15. 存在其他活动性癌症，或侵袭性癌症治疗史 ≤ 2 年 R1。 已接受明确的局部治疗且被认为不太可能复发的 I/II 期癌症患者符合条件。 所有先前接受过治疗的原位癌（即非浸润性癌）和浅表性膀胱癌患者都符合条件，有非黑色素瘤皮肤癌病史的患者也符合条件。
16. 任何其他严重或不稳定的疾病，或医学、社会或心理状况，可能危及受试者的安全和/或他/她对研究程序的依从性，或可能干扰受试者参与研究或研究评估结果。