Um estudo comparando ARB com rádio-223 vs terapia ARB com placebo e o efeito sobre a sobrevivência de pacientes mCRPC (ESCALATE)

Critério de inclusão:

1. Capaz e disposto a fornecer consentimento informado.
2. Diagnóstico histologicamente ou citologicamente confirmado de adenocarcinoma de próstata.
3. Homens ≥ 18 anos.
4. Status de desempenho ECOG de 0 ou 1 na triagem.
5. Metastático para osso com ≥ 2 metástases ósseas (área de captação aumentada na cintilografia óssea com 99mTc); lesões duvidosas na cintilografia óssea devem ser confirmadas por radiografia padrão, TC ou RM.

6. Os pacientes devem ter câncer de próstata metastático resistente à castração (mCRPC) progressivo na triagem e na terapia de privação de androgênio (ADT), conforme evidenciado por:

   1. Para pacientes que manifestam a progressão da doença apenas como um nível de antígeno específico da próstata (PSA) crescente - documentação de uma sequência de dois valores crescentes de PSA com intervalo mínimo de 1 semana com o valor de triagem ≥1 ng/ml (consulte o Apêndice D) ;
   2. Para pacientes com progressão da doença manifestada no osso, independentemente da progressão por elevação do PSA - definida pelo aparecimento de 2 ou mais novas lesões esqueléticas demonstradas por imagens ósseas com 99Tc. Resultados ambíguos devem ser confirmados por outras modalidades de imagem além da cintilografia óssea e raio-x (por exemplo: tomografia computadorizada ou ressonância magnética).
   3. Para pacientes com progressão da doença manifestada em locais nodais, independentemente da progressão por elevação do PSA - progressão definida por RECIST 1.1.
7. ADT em andamento com agonista ou antagonista do hormônio liberador do hormônio luteinizante (LHRH) ou orquiectomia bilateral.
8. Uso de agentes de saúde óssea (denosumabe ou ácido zoledrônico ou outros bisfosfonatos) começando a qualquer momento antes de R1, a menos que contraindicado ou considerado não no melhor interesse do paciente. Uma renúncia deve ser aprovada pelo monitor médico se os agentes de saúde óssea não puderem ser usados. Os agentes de saúde óssea devem ser continuados durante os períodos de tratamento RT1 e RT2.

9. Função adequada da medula óssea e dos órgãos, conforme definido por:

   1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
   2. Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   4. Creatinina sérica ≤ 1,95 mg/dL
   5. Depuração de creatinina estimada >/= 30 mL/min por cálculo de Cockroft-Gault
   6. Alanina aminotransferase (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartato aminotransferase (AST) ≤ 100 U/L
   8. Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dL (a menos que o paciente tenha diagnóstico de doença de Gilbert ou síndrome semelhante envolvendo conjugação lenta de bilirrubina; em pacientes com doença de Gilbert, a bilirrubina total deve ser inferior a 6 mg/dL se o paciente tiver doença de Gilbert e a elevação deve ser visto na medição de bilirrubina não conjugada ou indireta)
   9. LDH ≤ 224 U/L na triagem.
   10. Albumina ≥ 2,5 g/dL
10. Pacientes férteis do sexo masculino, definidos como todos os homens fisiologicamente capazes de conceber descendentes com parceiras com potencial para engravidar, devem estar dispostos a usar preservativos mais agente espermicida durante o período de tratamento do estudo e por 6 meses após a última dose do medicamento do estudo, e não ser pai de uma criança ou doar esperma durante este período.

11. O investigador do centro de tratamento considera o tratamento RT1 (Enzalutamida ou Darolutamida) seguro e viável.

    Os indivíduos devem atender aos critérios de inclusão restantes para serem qualificados para a segunda randomização (R2). Somente indivíduos que completam as 12 semanas iniciais de RT1 run-in devem ser avaliados. Critérios de inclusão anteriores não precisam ser reavaliados:

12. Os pacientes devem ter um declínio documentado de ≥ 30% do PSA a qualquer momento durante as 12 semanas de RT1.
13. Os pacientes não devem ter evidência de doença metastática visceral no momento da randomização de RT2
14. Tratamento contínuo com RT1 e agentes de saúde óssea no momento da randomização de RT2.
15. O investigador do centro de tratamento considera o tratamento com RT2 (dicloreto de Ra-223) seguro e viável.

Critério de exclusão:

1. Achado patológico compatível com carcinoma de pequenas células da próstata.
2. Quimioterapia prévia para CRPC. Docetaxel prévio para doença sensível a hormônios é permitido nas seguintes condições: iniciado dentro de 3 meses após o início da ADT, administrado por no máximo 6 ciclos e a progressão ocorreu > 6 meses após a última dose de docetaxel.
3. Tratamento prévio para mCRPC ou CRPC. No entanto, as seguintes terapias são permitidas e não excludentes: Sipuleucel-T, inibidores da 5-alfa-redutase, estrogênios ou antiandrogênios mais antigos (como flutamida, bicalutamida ou nilutamida).
4. Tratamento anterior por mais de 2 meses com inibidores do CYP17 (por exemplo, abiraterona ou orteronel).
5. Tratamento anterior por mais de 2 meses com agentes que inibem a sinalização do receptor de androgênio (por exemplo, enzalutamida, apalutamida ou darolutamida).
6. Radioterapia externa prévia de hemicorpo ou de corpo inteiro. Outros tipos de radioterapia externa prévia e braquiterapias são permitidos.
7. Terapia prévia com radionuclídeos (por exemplo, rádio-223, estrôncio-89, samário-153, rênio-186, rênio-188, actínio-225 e lutécio-177).
8. Envolvimento atual em qualquer teste de medicamento ou dispositivo envolvendo agente experimental ou dispositivo médico nos últimos 28 dias anteriores ao R1.
9. Em geral, qualquer agente em investigação anterior para nmCRPC/mCRPC; no entanto, pode ser revisado pelo monitor médico/PIs para consideração de renúncia, caso a caso.
10. Hipersensibilidade a compostos relacionados à enzalutamida, darolutamida ou Ra-223.
11. Uma transfusão de sangue ≤ 28 dias antes de R1.
12. Procedimentos cirúrgicos maiores ≤ 28 dias ou procedimentos cirúrgicos menores ≤ 7 dias antes de R1. Nenhum período de espera é necessário após a colocação de port-a-cath.
13. Pacientes com metástases viscerais, evidência clínica de metástases no sistema nervoso central ou disseminação de tumor leptomeníngeo conforme demonstrado por TC/RM do tórax, abdômen, pelve e SNC (se necessário). TC/RM do SNC realizada apenas se houver suspeita de metástases do SNC ou disseminação do tumor leptomeníngeo. Nódulos < 1 cm isolados não serão considerados metástases viscerais. Massas renais < 3 cm não serão consideradas excludentes.
14. Infecção ativa grave no momento da triagem ou outra condição médica subjacente grave que prejudique a capacidade do paciente de receber o tratamento de protocolo.
15. Presença de outros cânceres ativos ou história de tratamento para câncer invasivo ≤2 anos de R1. Pacientes com câncer em estágio I/II que receberam tratamento local definitivo e são considerados improváveis ​​de recorrer são elegíveis. Todos os pacientes com carcinoma in situ previamente tratado (ou seja, não invasivo) e câncer de bexiga superficial são elegíveis, assim como pacientes com história de câncer de pele não melanoma.
16. Qualquer outra doença grave ou instável, ou condição médica, social ou psicológica, que possa comprometer a segurança do sujeito e/ou sua adesão aos procedimentos do estudo, ou que possa interferir na participação do sujeito no estudo ou avaliação do estudo resultados.