En undersøgelse, der sammenligner ARB med Radium-223 vs ARB-terapi med placebo og effekten på overlevelse for mCRPC-patienter (ESCALATE)

Inklusionskriterier:

1. Kan og er villig til at give informeret samtykke.
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af prostata adenokarcinom.
3. Mænd ≥ 18 år.
4. ECOG-ydelsesstatus på 0 eller 1 ved screening.
5. Metastatisk til knogle med ≥ 2 knoglemetastaser (område med øget optagelse på 99mTc knoglescanning); tvetydige læsioner på knoglescanningen skal bekræftes ved standard røntgen, CT eller MR.

6. Patienter skal have progressiv metastatisk kastrationsresistent prostatacancer (mCRPC) ved screening og på androgendeprivationsterapi (ADT) som påvist af enten:

   1. For patienter, der viser sygdomsprogression udelukkende som et stigende prostataspecifikt antigen (PSA) niveau - dokumentation af en sekvens af to stigende PSA-værdier med minimum 1 uges mellemrum med screeningsværdien ≥1 ng/ml (se appendiks D) ;
   2. For patienter med sygdomsprogression manifesteret i knoglen, uanset progression ved stigende PSA - defineret ved fremkomsten af ​​2 eller flere nye skeletlæsioner påvist ved 99Tc knoglebilleddannelse. Tvetydige resultater bør bekræftes af andre billeddannende modaliteter end knoglescanning og røntgen (f.eks.: CT-scanning eller MR).
   3. For patienter med sygdomsprogression manifesteret på knudepunkter, uanset progression ved stigende PSA - progression defineret pr. RECIST 1.1.
7. Igangværende ADT med luteiniserende hormon-frigivende hormon (LHRH) agonist eller antagonist eller bilateral orkiektomi.
8. Brug af knoglesundhedsmidler (denosumab eller zoledronsyre eller andre bisphosphonater), der starter på et hvilket som helst tidspunkt før R1, medmindre det er kontraindiceret eller anses for ikke at være i patientens bedste interesse. En dispensation skal godkendes af lægemonitoren, hvis knoglesundhedsmidler ikke kan anvendes. Knoglesundhedsmidler bør fortsættes gennem både RT1- og RT2-behandlingsperioder.

9. Tilstrækkelig knoglemarvs- og organfunktion som defineret af:

   1. Hæmoglobin ≥ 10,0 g/dL
   2. Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Blodplader ≥ 100 x 109/L
   4. Serumkreatinin ≤ 1,95 mg/dL
   5. Estimeret kreatininclearance >/= 30 ml/min ved Cockroft-Gault-beregning
   6. Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartataminotransferase (AST) ≤ 100 U/L
   8. Total bilirubin ≤ 1,8 mg/dL (medmindre patienten har en diagnose af Gilberts sygdom eller et lignende syndrom, der involverer langsom konjugering af bilirubin; hos patienter med Gilberts bør den totale bilirubin være mindre end 6 mg/dL, hvis patienten har Gilberts, og stigningen bør ses i den ukonjugerede eller indirekte bilirubinmåling)
   9. LDH ≤ 224 U/L ved screening.
   10. Albumin ≥ 2,5 g/dL
10. Fertile mandlige patienter, defineret som alle mænd, der er fysiologisk i stand til at undfange afkom med kvindelige partnere i den fødedygtige alder, skal være villige til at bruge kondomer plus sæddræbende middel under undersøgelsesbehandlingsperioden og i 6 måneder efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet, og ikke far et barn eller doner sæd i denne periode.

11. Undersøgeren på behandlingsstedet anser RT1-behandling (Enzalutamid eller Darolutamid) for sikker og mulig.

    Forsøgspersoner skal opfylde de resterende inklusionskriterier for at være kvalificeret til den anden randomisering (R2). Kun forsøgspersoner, der gennemfører de første 12 uger med indkørings-RT1, bør evalueres. Tidligere inklusionskriterier behøver ikke revurderes:

12. Patienter skal have et dokumenteret ≥ 30 % fald i PSA på et hvilket som helst tidspunkt i løbet af de 12 uger af RT1.
13. Patienter må ikke have tegn på visceral metastatisk sygdom på tidspunktet for RT2-randomisering
14. Igangværende behandling med RT1 og knoglesundhedsmidler på tidspunktet for RT2 randomisering.
15. Behandlingsstedets efterforsker anser RT2 (Ra-223 dichlorid) behandling for sikker og gennemførlig.

Ekskluderingskriterier:

1. Patologisk fund i overensstemmelse med småcellet karcinom i prostata.
2. Forudgående kemoterapi til CRPC. Forudgående docetaxel til hormonfølsom sygdom er tilladt under følgende forhold: påbegyndt inden for 3 måneder efter påbegyndelse af ADT, givet i maksimalt 6 cyklusser og progression skete > 6 måneder efter den sidste dosis docetaxel.
3. Forudgående behandling for mCRPC eller CRPC. Følgende terapier er dog tilladt og ikke udelukkende: Sipuleucel-T, 5-alfa-reduktasehæmmere, østrogener eller ældre antiandrogener (såsom flutamid, bicalutamid eller nilutamid).
4. Tidligere behandling i mere end 2 måneder med CYP17-hæmmere (f. abirateron eller orteronel).
5. Tidligere behandling i mere end 2 måneder med midler, der hæmmer androgenreceptorsignalering (f. enzalutamid, apalutamid eller darolutamid).
6. Tidligere hemibody eller helkrops ekstern strålebehandling. Andre former for tidligere ekstern strålebehandling og brachyterapi er tilladt.
7. Forudgående terapi med radionuklider (f.eks. radium-223, strontium-89, samarium-153, rhenium-186, rhenium-188, actinium-225 og lutetium-177).
8. Aktuel involvering i ethvert lægemiddel- eller udstyrsforsøg, der involverer forsøgsmiddel eller medicinsk udstyr inden for de sidste 28 dage før R1.
9. Generelt et hvilket som helst tidligere undersøgelsesmiddel for nmCRPC/mCRPC; kan dog blive gennemgået af medicinsk monitor/PI'er med henblik på dispensation, fra sag til sag.
10. Overfølsomhed over for forbindelser relateret til enzalutamid, darolutamid eller Ra-223.
11. En blodtransfusion ≤ 28 dage før R1.
12. Større kirurgiske indgreb ≤ 28 dage eller mindre kirurgiske indgreb ≤ 7 dage før R1. Der kræves ingen ventetid efter port-a-cath-placering.
13. Patienter med viscerale metastaser, kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet eller spredning af leptomeningeal tumor som vist via CT/MRI af bryst, mave, bækken og CNS (hvis nødvendigt). CT/MRI af CNS udføres kun ved mistanke om CNS-metastaser eller spredning af leptomeningeal tumor. Noduler < 1 cm alene vil ikke blive betragtet som viscerale metastaser. Nyremasser < 3 cm vil ikke blive betragtet som ekskluderende.
14. Alvorlig aktiv infektion på tidspunktet for screening eller en anden alvorlig underliggende medicinsk tilstand, der ville forringe patientens evne til at modtage protokolbehandling.
15. Tilstedeværelse af andre aktive kræftformer eller historie med behandling for invasiv kræft ≤2 år af R1. Patienter med kræft i fase I/II, som har modtaget endelig lokal behandling og anses for usandsynligt at gentage sig, er kvalificerede. Alle patienter med tidligere behandlet in situ carcinom (dvs. ikke-invasiv) og overfladisk blærekræft er kvalificerede, ligesom patienter med tidligere ikke-melanom hudkræft.
16. Enhver anden alvorlig eller ustabil sygdom eller medicinsk, social eller psykologisk tilstand, der kan bringe forsøgspersonens sikkerhed og/eller hans/hendes overholdelse af undersøgelsesprocedurer i fare, eller kan forstyrre forsøgspersonens deltagelse i undersøgelsen eller evalueringen af ​​undersøgelsen resultater.