Un estudio que compara ARB con radio-223 versus terapia ARB con placebo y el efecto sobre la supervivencia para pacientes con CPRCm (ESCALATE)

Criterios de inclusión:

1. Capaz y dispuesto a dar su consentimiento informado.
2. Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de adenocarcinoma de próstata.
3. Hombres ≥ 18 años.
4. Estado funcional ECOG de 0 o 1 en la selección.
5. Metastásico al hueso con ≥ 2 metástasis óseas (área de mayor captación en gammagrafía ósea con 99mTc); las lesiones equívocas en la gammagrafía ósea deben confirmarse mediante radiografías, tomografías computarizadas o resonancias magnéticas estándar.

6. Los pacientes deben tener cáncer de próstata resistente a la castración metastásico progresivo (mCRPC) en la selección y en la terapia de privación de andrógenos (ADT), como lo demuestran:

   1. Para los pacientes que manifiestan la progresión de la enfermedad únicamente como un aumento del nivel de antígeno prostático específico (PSA): documentación de una secuencia de dos valores de PSA en aumento con un mínimo de 1 semana de diferencia con el valor de detección ≥1 ng/ml (consulte el Apéndice D) ;
   2. Para pacientes con progresión de la enfermedad que se manifiesta en el hueso, independientemente de la progresión por elevación del PSA, definida por la aparición de 2 o más lesiones esqueléticas nuevas demostradas mediante imágenes óseas con 99Tc. Los resultados ambiguos deben confirmarse mediante otras modalidades de imagen además de la gammagrafía ósea y la radiografía (p. ej., tomografía computarizada o resonancia magnética).
   3. Para pacientes con progresión de la enfermedad que se manifiesta en sitios ganglionares, independientemente de la progresión por aumento del PSA: progresión definida según RECIST 1.1.
7. ADT en curso con agonista o antagonista de la hormona liberadora de hormona luteinizante (LHRH) u orquiectomía bilateral.
8. Uso de agentes para la salud ósea (denosumab o ácido zoledrónico u otros bisfosfonatos) comenzando en cualquier momento antes de R1 a menos que esté contraindicado o no se considere lo mejor para el paciente. El monitor médico debe aprobar una exención si no se pueden usar agentes para la salud ósea. Los agentes para la salud ósea deben continuarse durante los períodos de tratamiento de RT1 y RT2.

9. Función adecuada de la médula ósea y los órganos definida por:

   1. Hemoglobina ≥ 10,0 g/dL
   2. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 109/L
   3. Plaquetas ≥ 100 x 109/L
   4. Creatinina sérica ≤ 1,95 mg/dL
   5. Aclaramiento de creatinina estimado >/= 30 ml/min por cálculo de Cockroft-Gault
   6. Alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 175 U/L
   7. Aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 100 U/L
   8. Bilirrubina total ≤ 1,8 mg/dl (a menos que el paciente tenga un diagnóstico de enfermedad de Gilbert o un síndrome similar que involucre una conjugación lenta de bilirrubina; en pacientes con enfermedad de Gilbert, la bilirrubina total debe ser inferior a 6 mg/dl si el paciente tiene enfermedad de Gilbert y la elevación debe puede verse en la medición de bilirrubina no conjugada o indirecta)
   9. LDH ≤ 224 U/L en la selección.
   10. Albúmina ≥ 2,5 g/dL
10. Los pacientes masculinos fértiles, definidos como todos los hombres fisiológicamente capaces de concebir descendencia con parejas femeninas en edad fértil, deben estar dispuestos a usar condones más un agente espermicida durante el período de tratamiento del estudio y durante los 6 meses posteriores a la última dosis del fármaco del estudio, y no engendrar un hijo o donar esperma durante este período.

11. El investigador del sitio de tratamiento considera que el tratamiento con RT1 (Enzalutamida o Darolutamida) es seguro y factible.

    Los sujetos deben cumplir con los criterios de inclusión restantes para calificar para la segunda aleatorización (R2). Solo se deben evaluar los sujetos que completen las 12 semanas iniciales de RT1 inicial. No es necesario volver a evaluar los criterios de inclusión anteriores:

12. Los pacientes deben tener una disminución documentada de ≥ 30 % del PSA en cualquier momento durante las 12 semanas de RT1.
13. Los pacientes no deben tener evidencia de enfermedad metastásica visceral en el momento de la aleatorización de RT2
14. Tratamiento en curso con RT1 y agentes para la salud ósea en el momento de la aleatorización de RT2.
15. El investigador del sitio de tratamiento considera que el tratamiento con RT2 (dicloruro de Ra-223) es seguro y factible.

Criterio de exclusión:

1. Hallazgo patológico compatible con carcinoma de células pequeñas de próstata.
2. Quimioterapia previa para CRPC. El docetaxel previo para la enfermedad hormonosensible está permitido en las siguientes condiciones: iniciado dentro de los 3 meses posteriores al inicio de la ADT, administrado durante un máximo de 6 ciclos y progresión > 6 meses después de la última dosis de docetaxel.
3. Tratamiento previo para mCRPC o CRPC. Sin embargo, las siguientes terapias están permitidas y no excluyentes: sipuleucel-T, inhibidores de la 5-alfa-reductasa, estrógenos o antiandrógenos más antiguos (como flutamida, bicalutamida o nilutamida).
4. Tratamiento previo durante más de 2 meses con inhibidores de CYP17 (p. abiraterona u orteronel).
5. Tratamiento previo durante más de 2 meses con agentes inhibidores de la señalización del receptor de andrógenos (p. enzalutamida, apalutamida o darolutamida).
6. Radioterapia externa previa de hemicuerpo o de cuerpo entero. Se permiten otros tipos de radioterapia externa previa y braquiterapias.
7. Terapia previa con radionúclidos (p. ej., radio-223, estroncio-89, samario-153, renio-186, renio-188, actinio-225 y lutecio-177).
8. Participación actual en cualquier ensayo de fármaco o dispositivo que involucre agente en investigación o dispositivo médico en los últimos 28 días antes de R1.
9. En general, cualquier agente en investigación previo para nmCRPC/mCRPC; sin embargo, pueden ser revisados ​​por monitores médicos/IP para considerar la exención, caso por caso.
10. Hipersensibilidad a compuestos relacionados con enzalutamida, darolutamida o Ra-223.
11. Una transfusión de sangre ≤ 28 días antes de R1.
12. Procedimientos quirúrgicos mayores ≤ 28 días o procedimientos quirúrgicos menores ≤ 7 días antes de R1. No se requiere un período de espera después de la colocación del port-a-cath.
13. Pacientes con metástasis viscerales, evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central o diseminación tumoral leptomeníngea demostrada mediante tomografía computarizada/resonancia magnética de tórax, abdomen, pelvis y SNC (si es necesario). La TC/RM del SNC solo se realiza si se sospecha de metástasis en el SNC o diseminación tumoral leptomeníngea. Los nódulos < 1 cm por sí solos no se considerarán metástasis viscerales. No se considerarán excluyentes las masas renales < 3 cm.
14. Infección activa grave en el momento de la selección u otra afección médica subyacente grave que afectaría la capacidad del paciente para recibir el tratamiento del protocolo.
15. Presencia de otros cánceres activos o antecedentes de tratamiento por cáncer invasivo ≤2 años de R1. Los pacientes con cáncer en estadio I/II que han recibido tratamiento local definitivo y se considera que es poco probable que recurran son elegibles. Todos los pacientes con carcinoma in situ previamente tratado (es decir, no invasivo) y cáncer de vejiga superficial son elegibles, al igual que los pacientes con antecedentes de cáncer de piel no melanoma.
16. Cualquier otra enfermedad grave o inestable, o condición médica, social o psicológica que pueda poner en peligro la seguridad del sujeto y/o su cumplimiento de los procedimientos del estudio, o que pueda interferir con la participación del sujeto en el estudio o la evaluación del estudio. resultados.