Účinky zkřížené hormonální terapie na stravovací chování, metabolismus, energetickou rovnováhu a kardiovaskulární systém (HHS)

1. Úvod 1.1. Transsexualismus Transsexualismus je stav, ve kterém je pohlavní identita jednotlivce v rozporu s pohlavím, které mu bylo při narození přiděleno. Mnoho transsexuálů trpí vážnými psychickými problémy způsobenými touto inkongruencí, označovanou jako genderová dysforie. Podpora transsexuálů v životě v sexu, se kterým se identifikují, vede ke zmírnění psychických problémů a zdravotních problémů. V terapii změny pohlaví je základním prvkem zkřížená hormonální terapie.

   1.2. Zkřížená pohlavní hormonální terapie u transsexuálních pacientů U mnoha pacientů se zkřížená pohlavní hormonální terapie používá k provedení změny pohlaví. U transmanů (biologických žen s vnímaným mužským pohlavím) se testosteron používá pro změnu pohlaví. U transwomen (biologických mužů s vnímaným ženským pohlavím) je nejčastěji používaným lékem estrogen. Úspěšná terapie vede k rozvoji typických sekundárních pohlavních znaků. Údaje a znalosti týkající se účinků hormonální terapie zkřížené pohlaví na lidské tělo, kromě požadovaných změn potvrzujících pohlaví, jsou vzácné.

   1.3. Zkoumání účinků estrogenu a testosteronu na lidské tělo Zkoumání účinků zkřížené hormonální terapie poskytuje další informace o účincích testosteronu a estradiolu na lidské tělo. Jedním z nejvíce uznávaných rozdílů mezi muži a ženami, pokud jde o zdraví, je zvýšené kardiovaskulární riziko u mužů ve srovnání se ženami. U transmenů vede terapie testosteronem ke zvýšenému riziku infarktu myokardu. Údaje z programu prevence diabetu naznačují, že u mužů pravděpodobnost rozvoje diabetes mellitus 2. typu, hlavního rizikového faktoru kardiovaskulárního onemocnění, pozitivně koreluje se sérovými koncentracemi estradiolu a negativně koreluje s koncentracemi testosteronu. Předchozí studie navíc poukázaly na rozdíly v regulaci stravovacího chování mužů a žen, které potenciálně přispívají k rozvoji obezity a diabetu 2. typu.

   Výše uvedená zjištění jsou jen příklady četných rozdílů ve zdraví a nemoci obou pohlaví s neznámými příčinami. Dosavadní studie hodnotící např. markery kardiometabolického onemocnění při zkřížené hormonální terapii zůstávají neprůkazné.

   1.4. Účel této studie Abychom získali nové poznatky o účincích pohlavních hormonů na lidské tělo, cílem současné studie je charakterizovat čtyři vysoce propojené fyziologické systémy u pacientů podstupujících zkříženou hormonální terapii: metabolismus glukózy a lipidů, energetická rovnováha, stravovací návyky a kardiovaskulárního systému. Shromážděné poznatky pomohou identifikovat patofyziologické mechanismy rozvoje přejídání/obezity, inzulínové rezistence a kardiovaskulárních onemocnění.

2. Cíle Studie je navržena tak, aby prozkoumala účinky testosteronu a estradiolu/cyproteron acetátu u pacientek s genderovou dysforií/transsexualismem podstupujících zkříženou hormonální terapii ve srovnání s kontrolní skupinou bez hormonální terapie.

   Účinky zkřížené hormonální terapie na:

   Část A Metabolismus glukózy a lipidů Část B Složení těla a kontrola energetické bilance Část C Psychobehaviorální rysy se zaměřením na stravovací chování Část D (Kardio-) Cévní systém

   Aby bylo možné co nejlépe připsat pozorované účinky aplikovaným pohlavním hormonům, budou před zahájením léčby zkříženými pohlavními hormony provedena základní měření (V0). Měření se budou opakovat v pěti časových bodech během probíhající léčby zkříženými pohlavními hormony (V1-5):

   V0 Základní hodnocení před zahájením zkřížené hormonální terapie V1 Tři měsíce po zahájení zkřížené hormonální terapie V2 Šest měsíců po zahájení zkřížené hormonální terapie V3 Dvanáct měsíců po zahájení zkřížené hormonální terapie V4 Dva roky po zahájení zkřížená hormonální terapie V5 Pět let po zahájení zkřížené hormonální terapie Aby bylo možné vyloučit nespecifické vlivy na pořadí měření a bylo možné porovnat získané výsledky s netranssexuálními osobami, srovnaly se kontroly, které nepodstoupily zkříženou hormonální terapii pro věk, body mass index, zdravotní stav (nemocnost) a vzdělání se započítá.

3. Návrh a metody výzkumu 3.1. Účastníci a nábor Toto je pětiletá observační, neinvazivní studie, jejímž cílem je vyhodnotit účinek hormonální terapie zkřížené pohlaví na metabolismus, stravovací návyky, složení těla, energetický výdej a kardiovaskulární systém. Výsledky budou porovnávány longitudinálně na intraindividuální úrovni, stejně jako na interindividuální úrovni srovnáním transmenů s transženami a obou skupin s neléčenými kontrolami. Transsexuální pacienti budou přijímáni na endokrinologické ambulanci Fakultní nemocnice v Lipsku. Pacienti hledající zkříženou hormonální terapii budou před zahájením zkřížené hormonální terapie požádáni o jejich ochotu zúčastnit se studie. Pacienti, kteří se chtějí zúčastnit, budou podrobeni screeningu na způsobilost ke studiu. Oprávněné subjekty budou informovány o postupech studia a možných rizicích. Po obdržení písemného informovaného souhlasu bude pacient zařazen do studie. Ochota zúčastnit se studie neovlivní léčbu.

Kontrolní skupina mužů a žen shodných podle věku, indexu tělesné hmotnosti, zdravotního stavu (nemocnosti) a vzdělání, kteří nepodstupují hormonální terapii zkřížené pohlaví, bude nabrána prostřednictvím online inzerátů.

3.2. Studijní postupy Sedm dní před základním hodnocením budou účastníkům předány akcelerometry k měření fyzické aktivity. Čtyři dny před základní linií budou účastníci požádáni, aby vyplnili 96hodinový deník aktivit, aby objektivizovali fyzickou aktivitu. Příjem potravy bude sám hodnocen čtyři dny před základním hodnocením pomocí dotazníku podle pokynů vyškoleného dietologa. Posoudí se dietní omezení (např. intolerance laktózy atd.), aby se postupy ad libitního měření příjmu potravy přizpůsobily individuálním potřebám. Účastníkům bude poskytnuta prohlídka naší metabolické jednotky a zařízení magnetické rezonance a vysvětleny postupy. Subjekty budou požádány o vyplnění behaviorálních dotazníků doma do jedné hodiny po dokončení snídaně, aby se snížila variabilita odpovědí.

V den základního hodnocení, před zahájením zkřížené hormonální terapie/žádné terapie, bude provedena současná anamnéza včetně současné medikace, fyzické vyšetření včetně měření hmotnosti, obvodu pasu a boků, krevního tlaku a srdeční frekvence. Ve stavu nalačno bude odebrána krev za účelem měření glukózy nalačno, HbA1c %, sérového inzulínu, triglyceridů, koncentrací celkových lipoproteinů, lipoproteinů s nízkou a vysokou hustotou. Vypočte se citlivost na inzulín a HOMA-IR. Odběr krve nalačno bude dále zahrnovat měření 17β-estradiolu, progesteronu, testosteronu, globulinu vázajícího pohlavní hormony (SHBG), počtu krvinek, kreatininu, ALAT, ASAT, GGT, TSH a FGF21. U kontrolních žen a transmužů budeme zaznamenávat, zda menstruační cyklus stále přetrvává. Z každého odběru krve bude sérum uchováváno při -80 °C pro budoucí analýzy. V pořadí procedur provedených během základního hodnocení subjekty obdrží:

• Posouzení tělesného složení: Tuková a beztuková hmota bude hodnocena pomocí analýzy tělesné impedance (BIA).
• Měření klidového energetického výdeje: Základní nepřímá kalorimetrie metodou ventilované digestoře bude provedena na lačno klidový energetický výdej (REE) před hormonální substituční terapií/bez terapie. Měření bude trvat 30 min. Stručně řečeno, přes hlavu účastníků bude umístěna průhledná plastová kapuce s měkkým límcem kolem krku, aby se zabránilo jakémukoli úniku vzduchu. Digestoř bude bezpečně odvětrána vzduchem z místnosti a déle než 30 min. konstantní frakce plynů vytékajících z digestoře budou analyzovány na koncentrace oxidu uhličitého a kyslíku. Prostřednictvím měření respiračního kvocientu budou provedena kalorimetrická měření během 5 min. intervalech a po dobu 30 min. bude odhadnuta střední hodnota REE subjektu. Při použití metody ventilované digestoře jsou nežádoucí účinky vzácné a mohou zahrnovat klaustrofobii. Subjekty trpící klaustrofobií tak budou z tohoto měření vyjmuty.
• Ultrazvuk cév a mikroperfuze: Ultrazvuk bude proveden k vyhodnocení ztuhnutí tepen (abdominální aorta a krční tepna; regionální napětí aorty a charakteristiky impedance aorty pomocí LVOT dopplera a aortální tonometrie, GE Healthcare, systém Vivid E9). K vyhodnocení mikroperfuze bude použita periferní blízká infračervená spektroskopie kombinovaná s vaskulárním okluzním testem (blízká infračervená spektroskopie, Diaspective Vision, Tivita tkáň).
• Ad libitum příjem potravy: U snídaně budou subjekty podrobeny situaci ad libitum příjmu potravy, ve které budou vystaveny bufetu a požádány, aby jedly tolik, kolik chtějí. Bufet řeší individuální dietní rekvalifikace (např. veganská strava). Bude měřen příjem kalorií a makroživin. Před a bezprostředně po bufetu budou účastníci hodnotit svou náladu, hlad a chuť k jídlu na 10 cm vizuální analogové stupnici.
• Test chuti svačinek: Pro posouzení chuťových preferencí a jako další měřítko ad libitního příjmu potravy se provede test chuti svačinek. Tento test proběhne do 30 minut. po obědě. Půjde o chuťový test, kde budou účastníci požádáni, aby ohodnotili čtyři druhy potravin, které před ně budou umístěny ve velkých miskách: bramborové lupínky (70 g), arašídy (100 g), sušenky Oreo (100 g) a M&M's (100 g). Účastníci budou požádáni, aby poskytli hodnocení nálady a chuti k jídlu. Poté budou instruováni, aby konzumovali tolik nebo tak málo, kolik si přejí, a aby posoudili chuť potravinářských produktů pomocí dodaných hodnotících stupnic. Poté experimentátor opustí místnost a vrátí se 10 min. později vyjměte misky s jídlem a zadejte konečnou hodnotící stupnici nálady a chuti k jídlu. Misky s jídlem budou zváženy před a po chuťovém testu jako měřítko příjmu potravy a kalorií.
• Reakce na tepelné podněty: Prostřednictvím elektrody umístěné pod základnou ukazováčku (C6) nedominantní ruky účastníka budou aplikovány tepelné podněty (studené versus teplé) a subjekty budou požádány, aby naznačily vnímání chladu/tepla. Čtyřikrát za sebou bude měřeno vnímání chladu a následně vnímání tepla. Poté se spustí tepelný diskomfort podáním jednoho studeného versus jednoho teplého stimulu.
• Měření chuťového vjemu a čichu: Podávání standardizovaných chuťových a čichových podnětů umožní posouzení (ne)specifického chuťového vjemu a schopnosti subjektu vnímat určité vůně. Vnímání chuti bude hodnoceno jeden po druhém umístěním papírového lístku na jazyk účastníka, který byl potažen jednou specifickou známou příchutí. Podobně bude testována schopnost účastníka vnímat určité vůně. V tomto případě budou konkrétní známé vůně umístěny před nos účastníka, který bude požádán, aby vůni určil a následně ji ohodnotil.
• Depozice pohlavních hormonů ve vlasech: Pomocí kapalinové chromatografie-hmotnostní spektrometrie bude měřena depozice pohlavních hormonů ve vlasech (časové body V2-V4). Za tímto účelem bude malé množství vlasů odstraněno z týlní oblasti hlavy subjektu a poté analyzováno.
• Návštěva naší klinické ambulantní jednotky (pouze transgender subjekty): Na základě našich standardů péče specifických pro jednotku dostanou subjekty předpis na hormony určené k vyvolání transformace na druhé pohlaví (cyproteron acetát + testosteron/estradiol) a bude jim doporučeno zahájit podávání jejich první dávky léku v den 1 naší studie. Pacientům bude doporučeno, aby pokračovali v léčbě podle našich standardů péče specifických pro jednotku o subjekty s genderovou dysforií podstupující hormonální substituční terapii.

Po základním hodnocení bude zahájena zkřížená hormonální léčba versus žádná léčba. Studijní postupy pro V2 až V5 jsou stejné jako výše uvedené.