Wpływ terapii hormonalnej osób płci przeciwnej na zachowania żywieniowe, metabolizm, równowagę energetyczną i układ sercowo-naczyniowy (HHS)

1. Wprowadzenie 1.1. Transseksualizm Transseksualizm to stan, w którym tożsamość płciowa jednostki jest niezgodna z płcią przypisaną jej przy urodzeniu. Wielu transseksualistów cierpi z powodu poważnych problemów psychologicznych spowodowanych tą niezgodnością, zwaną dysforią płciową. Wspieranie transseksualistów w życiu w płci, z którą się identyfikują, prowadzi do złagodzenia problemów psychicznych i zdrowotnych. W terapii zmiany płci niezbędnym elementem jest hormonoterapia płciowa.

   1.2. Hormonoterapia krzyżowa u pacjentów transseksualnych U wielu pacjentów do zmiany płci stosuje się terapię hormonalną krzyżową. U transmężczyzn (biologicznych kobiet z postrzeganą płcią męską) testosteron jest używany do zmiany płci. U transkobiet (biologicznych mężczyzn z postrzeganą płcią żeńską) najczęściej stosowanym lekiem jest estrogen. Skuteczna terapia prowadzi do rozwoju typowych drugorzędowych cech płciowych. Dane i wiedza na temat wpływu terapii hormonalnej na organizm człowieka, oprócz pożądanych zmian afirmujących płeć, jest skąpe.

   1.3. Badanie wpływu estrogenu i testosteronu na organizm ludzki Badanie wpływu terapii hormonalnej różnych płci dostarcza dalszych informacji na temat wpływu testosteronu i estradiolu na organizm ludzki. Jedną z najbardziej rozpoznawalnych różnic między mężczyznami i kobietami w zakresie zdrowia jest zwiększone ryzyko sercowo-naczyniowe mężczyzn w porównaniu z kobietami. U transmężczyzn terapia testosteronem prowadzi do zwiększonego ryzyka zawału mięśnia sercowego. Dane z programu profilaktyki cukrzycy sugerują, że u mężczyzn prawdopodobieństwo zachorowania na cukrzycę typu 2, główny czynnik ryzyka chorób sercowo-naczyniowych, jest dodatnio skorelowane ze stężeniem estradiolu w surowicy i ujemnie skorelowane ze stężeniem testosteronu. Co więcej, wcześniejsze badania wskazywały na różnice w regulacji zachowań żywieniowych kobiet i mężczyzn, potencjalnie przyczyniające się do rozwoju otyłości i cukrzycy typu 2.

   Powyższe odkrycia to tylko przykłady licznych różnic w zdrowiu i chorobie obu płci o nieznanych przyczynach. Dotychczasowe badania oceniające m.in. markery choroby kardiometabolicznej w terapii hormonalnej płciowej pozostają niejednoznaczne.

   1.4. Cel tego badania Aby uzyskać nowy wgląd w wpływ hormonów płciowych na organizm ludzki, obecne badanie ma na celu scharakteryzowanie czterech silnie powiązanych ze sobą systemów fizjologicznych u pacjentów poddawanych terapii hormonalnej płciowej: metabolizm glukozy i lipidów, bilans energetyczny, zachowania żywieniowe i układ sercowo-naczyniowy. Zgromadzona wiedza pomoże zidentyfikować patofizjologiczne mechanizmy rozwoju przejadania się/otyłości, insulinooporności i chorób sercowo-naczyniowych.

2. Cel Celem pracy jest zbadanie wpływu testosteronu i estradiolu/octanu cyproteronu na pacjentów z dysforią płciową/transseksualizmem poddanych terapii hormonalnej płci przeciwnej w porównaniu z grupą kontrolną bez terapii hormonalnej.

   Wpływ terapii hormonalnej płciowej na:

   Część A Metabolizm glukozy i lipidów Część B Skład ciała i kontrola bilansu energetycznego Część C Cechy psychobehawioralne ze szczególnym uwzględnieniem zachowań żywieniowych Część D (Kardio-) Układ naczyniowy

   Aby jak najlepiej przypisać zaobserwowane efekty zastosowanym hormonom płciowym, przed rozpoczęciem leczenia hormonami krzyżowymi zostaną wykonane pomiary wyjściowe (V0). Pomiary zostaną powtórzone w pięciu punktach czasowych podczas trwającego leczenia krzyżowego hormonami płciowymi (V1-5):

   V0 Ocena wyjściowa przed rozpoczęciem krzyżowej terapii hormonalnej V1 Trzy miesiące po rozpoczęciu krzyżowej terapii hormonalnej V2 Sześć miesięcy po rozpoczęciu krzyżowej terapii hormonalnej V3 Dwanaście miesięcy po rozpoczęciu krzyżowej terapii hormonalnej V4 Dwa lata po rozpoczęciu krzyżowa hormonoterapia V5 Pięć lat po rozpoczęciu krzyżowej terapii hormonalnej Aby móc wykluczyć niespecyficzne efekty kolejności pomiarów i móc porównać uzyskane wyniki z osobami nietransseksualnymi, kontrole niepoddane krzyżowej terapii hormonalnej dopasowano uwzględniony zostanie wiek, wskaźnik masy ciała, stan zdrowia (zachorowalność) oraz wykształcenie.

3. Projekt i metody badawcze 3.1. Uczestnicy i rekrutacja Jest to pięcioletnie obserwacyjne, nieinwazyjne badanie mające na celu ocenę wpływu terapii hormonalnej różnych płci na metabolizm, zachowania żywieniowe, skład ciała, wydatek energetyczny i układ sercowo-naczyniowy. Wyniki zostaną porównane podłużnie na poziomie wewnątrzosobniczym, jak również na poziomie międzyosobniczym, porównując transmężczyzn z transkobietami i obie grupy z nieleczonymi kontrolami. Pacjenci transseksualni będą rekrutowani w poradni endokrynologicznej Szpitala Uniwersyteckiego w Lipsku. Pacjenci poszukujący terapii hormonami płciowymi zostaną zapytani przed rozpoczęciem terapii hormonami płciowymi o chęć udziału w badaniu. Pacjenci chętni do udziału zostaną poddani badaniu przesiewowemu pod kątem kwalifikowalności do badania. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną poinformowani o procedurach badania i możliwych zagrożeniach. Po otrzymaniu pisemnej świadomej zgody pacjent zostanie włączony do badania. Chęć udziału w badaniu nie wpłynie na leczenie.

Grupa kontrolna mężczyzn i kobiet dobranych pod względem wieku, wskaźnika masy ciała, stanu zdrowia (zachorowalności) i wykształcenia, którzy nie są w trakcie terapii hormonalnej płciowej, będą rekrutowani za pośrednictwem ogłoszeń internetowych.

3.2. Procedury badawcze Siedem dni przed oceną wyjściową uczestnikom zostaną wręczone akcelerometry w celu zmierzenia aktywności fizycznej. Cztery dni przed punktem wyjściowym uczestnicy zostaną poproszeni o wypełnienie dziennika aktywności z 96 godzin, aby zobiektywizować aktywność fizyczną. Spożycie pokarmu zostanie ocenione samodzielnie na cztery dni przed oceną wyjściową za pomocą kwestionariusza zgodnie z instrukcjami wyszkolonego dietetyka. Ocenione zostaną ograniczenia dietetyczne (np. nietolerancja laktozy itp.) w celu dostosowania procedur pomiaru spożycia pokarmu ad libitum do indywidualnych potrzeb. Uczestnicy zostaną oprowadzeni po naszym oddziale metabolicznym i urządzeniach do rezonansu magnetycznego oraz wyjaśnione zostaną procedury. Badani zostaną poproszeni o wypełnienie kwestionariuszy behawioralnych w domu, w ciągu godziny od zjedzenia śniadania, aby zmniejszyć zmienność odpowiedzi.

W dniu oceny wyjściowej, przed rozpoczęciem/niestosowaniem terapii hormonalnej płci przeciwnej, zostanie przeprowadzony aktualny wywiad lekarski z aktualnymi lekami, badanie fizykalne obejmujące pomiar masy ciała, obwodu talii i bioder, ciśnienia krwi i tętna. Na czczo zostanie pobrana krew w celu pomiaru stężenia glukozy na czczo, HbA1c%, insuliny w surowicy, trójglicerydów oraz stężeń lipoprotein całkowitych, o małej i dużej gęstości. Zostanie obliczona wrażliwość na insulinę i HOMA-IR. Pobieranie krwi na czczo będzie ponadto obejmować pomiar 17β-estradiolu, progesteronu, testosteronu, globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), liczby krwinek, kreatyniny, ALAT, ASAT, GGT, TSH i FGF21. U kobiet kontrolnych i transmężczyzn będziemy rejestrować, czy cykl menstruacyjny nadal się utrzymuje. Z każdego pobrania krwi surowica będzie przechowywana w temperaturze -80°C do przyszłych analiz. W kolejności procedur wykonywanych podczas oceny wyjściowej, badani otrzymają:

• Ocena składu ciała: Masa tłuszczowa i beztłuszczowa zostaną ocenione za pomocą analizy impedancji ciała (BIA).
• Pomiar spoczynkowego wydatku energetycznego: Wyjściowa kalorymetria pośrednia z użyciem wentylowanego kaptura zostanie przeprowadzona na czczo spoczynkowy wydatek energetyczny (REE) przed hormonalną terapią zastępczą/bez terapii. Pomiar potrwa 30 minut. Krótko mówiąc, na głowę uczestników zostanie założony przezroczysty plastikowy kaptur z miękkim kołnierzem wokół szyi, aby zapobiec wyciekom powietrza. Okap będzie bezpiecznie wentylowany powietrzem z pomieszczenia przez ponad 30 min. stałe frakcje gazów wypływających z okapu będą analizowane pod kątem stężenia dwutlenku węgla i tlenu. Poprzez pomiar ilorazu oddechowego przez 5 min wykonywane będą pomiary kalorymetryczne. odstępach czasu i przez 30 min. zostanie oszacowana średnia REE podmiotu. Przy stosowaniu metody wentylowanego kaptura zdarzenia niepożądane są rzadkie i mogą obejmować klaustrofobię. Zatem osoby cierpiące na klaustrofobię będą zwolnione z tego pomiaru.
• USG naczyń i mikroperfuzja: Badanie ultrasonograficzne zostanie przeprowadzone w celu oceny usztywnienia tętnic (aorty brzusznej i tętnicy szyjnej; regionalne odkształcenie aorty i charakterystyka impedancji aorty za pomocą dopplera LVOT i tonometrii aorty, GE Healthcare, system Vivid E9). Do oceny mikroperfuzji zostanie wykorzystana obwodowa spektroskopia w bliskiej podczerwieni połączona z testem okluzji naczyń (spektroskopia w bliskiej podczerwieni, Diaspective Vision, tkanka Tivita).
• Przyjmowanie pokarmu ad libitum: Na śniadanie badani przejdą sytuację przyjmowania pokarmu ad libitum, w której zostaną wystawieni na bufet i poproszeni o zjedzenie tyle, ile chcą. Bufet dotyczy indywidualnych przekwalifikowań dietetycznych (np. dieta wegańska). Zmierzone zostanie spożycie kalorii i makroskładników. Przed bufetem i bezpośrednio po nim uczestnicy oceniają swój nastrój, głód i chęć do jedzenia na 10-centymetrowej wizualnej skali analogowej.
• Test smaku przekąsek: W celu oceny preferencji smakowych i jako dodatkowa miara spożycia pokarmu ad libitum zostanie przeprowadzony test smaku przekąsek. Ten test zostanie podany w ciągu 30 minut. po lunchu. Będzie to test smaku, w którym uczestnicy zostaną poproszeni o ocenę czterech rodzajów żywności, które zostaną umieszczone przed nimi w dużych misach: chipsy ziemniaczane (70 g), orzeszki ziemne (100 g), ciasteczka Oreo (100 g) i M&M’sy (100 g). Uczestnicy zostaną poproszeni o ocenę nastroju i apetytu. Następnie zostaną poinstruowani, aby spożywali tyle, ile chcą i oceniali smak produktów spożywczych za pomocą dostarczonych skal ocen. Eksperymentator opuszcza pomieszczenie i wraca na 10 minut. później zdejmij miski z jedzeniem i zastosuj ostateczną skalę oceny nastroju i apetytu. Miski z jedzeniem zostaną zważone przed i po teście smaku jako miara spożycia pokarmu i kalorii.
• Reakcja na bodźce termiczne: Za pomocą elektrody umieszczonej poniżej podstawy palca wskazującego (C6) niedominującej dłoni uczestnika zostaną podane bodźce termiczne (zimno kontra ciepło), a badani zostaną poproszeni o wskazanie odczuwania zimna/ciepła. Postrzeganie zimna będzie mierzone cztery razy z rzędu, a następnie postrzeganie ciepła. Wtedy dyskomfort termiczny zostanie wywołany poprzez podanie jednego zimnego i jednego ciepłego bodźca.
• Pomiar percepcji smaku i zapachu: Podawanie standaryzowanych bodźców smakowych i węchowych umożliwi ocenę (nie)specyficznego postrzegania smaku i zdolności podmiotu do postrzegania określonych zapachów. Percepcja smaku będzie oceniana pojedynczo poprzez umieszczenie paska papieru na języku uczestnika, który został pokryty jednym określonym, znanym smakiem. Podobnie sprawdzona zostanie zdolność uczestnika do postrzegania określonych zapachów. W tym przypadku konkretne, znane zapachy zostaną umieszczone przed nosem uczestnika, który zostanie poproszony o określenie zapachu, a następnie o jego ocenę.
• Odkładanie się hormonów płciowych we włosach: Za pomocą chromatografii cieczowej ze spektrometrią mas będzie mierzone odkładanie się hormonów płciowych we włosach (punkty czasowe V2-V4). W tym celu niewielka ilość włosów zostanie usunięta z okolicy potylicznej głowy badanego, a następnie poddana analizie.
• Wizyta w naszym ambulatoryjnym oddziale klinicznym (tylko osoby transpłciowe): W oparciu o nasze standardy opieki specyficzne dla naszego oddziału, pacjenci otrzymają receptę na hormony mające na celu wywołanie przemiany w drugą płeć (octan cyproteronu + testosteron/estradiol) i zalecą rozpoczęcie podawania pierwszej dawki leku w dniu 1 naszego badania. Pacjenci zostaną poinstruowani, aby kontynuować leczenie zgodnie z naszymi standardami opieki dotyczącymi pacjentów z dysforią płci poddawanych hormonalnej terapii zastępczej.

Po ocenie wyjściowej zostanie rozpoczęte leczenie hormonem płciowym lub brak leczenia. Procedury studiowania dla V2 do V5 są takie same jak wyżej wymienione.