Efectos de la terapia hormonal cruzada sobre la conducta alimentaria, el metabolismo, el equilibrio energético y el sistema cardiovascular (HHS)

1. Introducción 1.1. Transexualismo El transexualismo es una condición en la cual la identidad de género de un individuo es incongruente con el sexo asignado al nacer. Muchos transexuales sufren graves problemas psicológicos provocados por esta incongruencia, denominada disforia de género. Apoyar a los transexuales para que vivan en el sexo con el que se identifican conduce a la mejora de los problemas psicológicos y médicos. En la terapia de reasignación de sexo, la terapia hormonal cruzada es un elemento esencial.

   1.2. Terapia hormonal del sexo cruzado en pacientes transexuales En muchos pacientes, la terapia hormonal del sexo cruzado se usa para realizar el cambio de sexo. En transmen (mujeres biológicas con sexo masculino percibido), la testosterona se usa para la reasignación de género. En mujeres trans (hombres biológicos con sexo femenino percibido), el medicamento más utilizado es el estrógeno. La terapia exitosa conduce al desarrollo de características sexuales secundarias típicas. Los datos y el conocimiento sobre los efectos de la terapia hormonal cruzada en el cuerpo humano, además de los cambios deseados para afirmar el sexo, son escasos.

   1.3. Investigación de los efectos del estrógeno y la testosterona en el cuerpo humano La investigación de los efectos de la terapia hormonal cruzada proporciona más información sobre los efectos de la testosterona y el estradiol en el cuerpo humano. Una de las diferencias más reconocidas entre hombres y mujeres con respecto a la salud es el mayor riesgo cardiovascular de los hombres en comparación con las mujeres. En los hombres transgénero, la terapia con testosterona aumenta el riesgo de infarto de miocardio. Los datos del programa de prevención de la diabetes sugieren que en los hombres la probabilidad de desarrollar diabetes mellitus tipo 2, un factor de riesgo importante para la enfermedad cardiovascular, se correlaciona positivamente con las concentraciones séricas de estradiol y se correlaciona negativamente con las concentraciones de testosterona. Además, estudios previos señalaron diferencias en la regulación del comportamiento alimentario de hombres y mujeres que podrían contribuir al desarrollo de obesidad y diabetes tipo 2.

   Los hallazgos mencionados anteriormente son solo ejemplos de abundantes diferencias en la salud y la enfermedad de los dos sexos con causas desconocidas. Hasta la fecha, los estudios que evalúan, p. los marcadores de enfermedad cardiometabólica en la terapia hormonal cruzada siguen sin ser concluyentes.

   1.4. Propósito de este estudio Para obtener nuevos conocimientos sobre los efectos de las hormonas sexuales en el cuerpo humano, el estudio actual tiene como objetivo caracterizar cuatro sistemas fisiológicos altamente interconectados en pacientes que se someten a terapia hormonal cruzada: metabolismo de glucosa y lípidos, balance de energía, conducta alimentaria y el sistema cardiovascular. El conocimiento recopilado ayudará a identificar los mecanismos fisiopatológicos para el desarrollo de la sobrealimentación/obesidad, la resistencia a la insulina y las enfermedades cardiovasculares.

2. Objetivos El estudio está diseñado para investigar los efectos de la testosterona y el estradiol/acetato de ciproterón en pacientes con disforia de género/transexualismo que reciben terapia hormonal cruzada en comparación con un grupo de control sin terapia hormonal.

   Efectos de la terapia hormonal cruzada en:

   Parte A Metabolismo de la glucosa y los lípidos Parte B Composición corporal y control del balance energético Parte C Rasgos psicoconductuales con un enfoque en la conducta alimentaria Parte D Sistema (cardio)vascular

   Para atribuir mejor los efectos observados a las hormonas sexuales aplicadas, se realizarán mediciones de referencia antes de comenzar el tratamiento con hormonas del sexo cruzado (V0). Las mediciones se repetirán en cinco momentos durante el tratamiento de hormonas sexuales cruzadas en curso (V1-5):

   V0 Evaluación inicial antes del inicio de la terapia hormonal cruzada V1 Tres meses después del inicio de la terapia hormonal cruzada V2 Seis meses después del inicio de la terapia hormonal cruzada V3 Doce meses después del inicio de la terapia hormonal cruzada V4 Dos años después del inicio de terapia hormonal entre sexos V5 Cinco años después del inicio de la terapia hormonal entre sexos Para poder excluir efectos de orden inespecífico de las mediciones y poder comparar los resultados obtenidos con personas no transexuales, controles que no se sometieron a terapia hormonal entre sexos emparejados para la edad, se incluirá el índice de masa corporal, el estado de salud (morbilidad) y la educación.

3. Diseño y métodos de investigación 3.1. Participantes y reclutamiento Este es un estudio observacional no invasivo de cinco años para evaluar el efecto de la terapia hormonal cruzada en el metabolismo, el comportamiento alimentario, la composición corporal, el gasto de energía y el sistema cardiovascular. Los resultados se compararán longitudinalmente a nivel intraindividual, así como a nivel interindividual comparando hombres trans con mujeres trans y ambos grupos con controles no tratados. Los pacientes transexuales serán reclutados en la consulta externa de Endocrinología del Hospital Universitario de Leipzig. A los pacientes que busquen terapia hormonal cruzada se les preguntará si están dispuestos a participar en el estudio antes de comenzar la terapia hormonal cruzada. Los pacientes que deseen participar serán evaluados para la elegibilidad del estudio. Los sujetos elegibles serán informados sobre los procedimientos del estudio y los posibles riesgos. Al recibir el consentimiento informado por escrito, el paciente será incluido en el estudio. La voluntad de participar en el estudio no influirá en el tratamiento médico.

Se reclutará a través de anuncios en línea un grupo de control de hombres y mujeres emparejados por edad, índice de masa corporal, estado de salud (morbilidad) y educación que no estén recibiendo terapia hormonal del sexo opuesto.

3.2. Procedimientos del estudio Siete días antes de la evaluación inicial, se entregarán acelerómetros a los participantes para medir la actividad física. Cuatro días antes de la línea de base, se les pedirá a los participantes que completen un registro de actividad de 96 horas para objetivar la actividad física. La ingesta de alimentos se autoevaluará cuatro días antes de la evaluación inicial a través de un cuestionario según las instrucciones de un dietista capacitado. Se evaluarán las restricciones dietéticas (por ejemplo, intolerancia a la lactosa, etc.) para ajustar los procedimientos de medición de la ingesta de alimentos ad libitum a las necesidades individuales. Se dará a los participantes un recorrido por nuestra unidad metabólica y las instalaciones de MRI y se explicarán los procedimientos. Se les pedirá a los sujetos que completen cuestionarios de comportamiento en casa, dentro de una hora de haber completado su desayuno, para disminuir la variabilidad de las respuestas.

El día de la evaluación inicial, antes del inicio de la terapia hormonal cruzada/sin terapia, se realizará un historial médico actual que incluya la medicación actual, un examen físico que incluya la medición del peso, las circunferencias de la cintura y la cadera, la presión arterial y la frecuencia cardíaca. En ayunas, se extraerá sangre para medir la glucosa en ayunas, el % de HbA1c, la insulina sérica, los triglicéridos y las concentraciones de lipoproteínas de densidad total, baja y alta. Se calculará la sensibilidad a la insulina y el HOMA-IR. La extracción de sangre en ayunas incluirá además la medición de 17β-estradiol, progesterona, testosterona, globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), hemograma, creatinina, ALAT, ASAT, GGT, TSH y FGF21. En mujeres control y hombres trans registraremos si aún persiste el ciclo menstrual. De cada extracción de sangre, el suero se almacenará a -80 °C para futuros análisis. En el orden de los procedimientos realizados durante la evaluación inicial, los sujetos recibirán:

• Evaluación de la composición corporal: la masa grasa y la masa libre de grasa se evaluarán mediante el análisis de impedancia corporal (BIA).
• Medición del gasto de energía en reposo: la calorimetría indirecta de línea de base utilizando un método de campana ventilada se realizará en el gasto de energía en reposo (REE) en ayunas antes de la terapia de sustitución hormonal o sin terapia. La medición tomará 30 min. En resumen, se colocará una capucha de plástico transparente sobre la cabeza de los participantes con un collar suave alrededor del cuello para evitar fugas de aire. La campana se ventilará de forma segura con aire ambiental y durante 30 min. las fracciones constantes de gases que salen de la campana se analizarán para determinar las concentraciones de dióxido de carbono y oxígeno. Mediante la medición del cociente respiratorio, se realizarán mediciones calorimétricas durante 5 min. intervalos y durante un período de 30 min. se estimará el REE medio del sujeto. Usando el método de campana ventilada, los eventos adversos son escasos y pueden incluir claustrofobia. Así, los sujetos que padezcan claustrofobia quedarán exentos de esta medida.
• Ultrasonido de vasos y microperfusión: se realizará un ultrasonido para evaluar la rigidez arterial (aorta abdominal y arteria carótida; tensión aórtica regional y características de impedancia aórtica mediante doppler del TSVI y tonometría aórtica, GE Healthcare, sistema Vivid E9). La espectroscopia de infrarrojo cercano periférica combinada con una prueba de oclusión vascular se utilizará para evaluar la microperfusión (espectroscopia de infrarrojo cercano, Diaspective Vision, tejido Tivita).
• Ingesta de alimentos ad libitum: para el desayuno, los sujetos se someterán a una situación de ingesta de alimentos ad libitum en la que se les expondrá a un buffet y se les pedirá que coman todo lo que quieran. El buffet aborda reentrenamientos dietéticos individuales (por ejemplo, dieta vegana). Se medirá la ingesta calórica y de macronutrientes. Antes e inmediatamente después del buffet, los participantes calificarán su estado de ánimo, hambre y deseo de comer en una escala analógica visual de 10 cm.
• Prueba de sabor de bocadillos: para evaluar las preferencias de sabor y como una medida adicional de la ingesta de alimentos ad libitum, se realizará una prueba de sabor de bocadillos. Esta prueba se administrará dentro de los 30 min. después del almuerzo Esta será una prueba de sabor en la que se les pedirá a los participantes que califiquen cuatro tipos de alimentos que se colocarán frente a ellos en tazones grandes: papas fritas (70 g), maní (100 g), galletas Oreo (100 g) y M&M's (100 g). Se les pedirá a los participantes que evalúen su estado de ánimo y apetito. Luego se les indicará que consuman tanto o tan poco como deseen y que juzguen el sabor de los productos alimenticios utilizando las escalas de calificación provistas. El experimentador saldrá de la habitación y regresará 10 min. más tarde, retire los tazones de comida y administre una escala de calificación final de estado de ánimo y apetito. Los tazones de comida se pesarán antes y después de la prueba de sabor como una medida de la ingesta de alimentos y calorías.
• Respuesta a estímulos térmicos: a través de un electrodo colocado debajo de la base del dedo índice (C6) de la mano no dominante del participante, se administrarán estímulos térmicos (frío versus calor) y se les pedirá a los sujetos que indiquen la percepción de frío/calor. La percepción del frío se medirá cuatro veces seguidas, seguida de la percepción del calor. Luego, se desencadenará la incomodidad térmica mediante la administración de un estímulo frío versus uno cálido.
• Medición de la percepción gustativa y olfativa: La administración de estímulos gustativos y olfativos estandarizados permitirá evaluar la percepción gustativa (no)específica y la capacidad del sujeto para percibir determinados olores. La percepción del gusto se evaluará una a la vez colocando un trozo de papel en la lengua del participante que ha sido cubierto con un sabor específico conocido. Asimismo, se pondrá a prueba la capacidad del participante para percibir determinados olores. En este caso, se colocarán aromas específicos y conocidos frente a la nariz del participante, a quien se le pedirá que determine el aroma y luego que lo califique.
• Depósito de hormonas sexuales en el cabello: mediante cromatografía líquida-espectrometría de masas, se medirá el depósito de hormonas sexuales en el cabello (puntos de tiempo V2-V4). Para ello, se extraerá una pequeña cantidad de cabello de la región occipital de la cabeza del sujeto y luego se analizará.
• Visita a nuestra unidad clínica ambulatoria (solo sujetos transgénero): según los estándares de atención específicos de nuestra unidad, los sujetos recibirán una receta de hormonas destinadas a inducir la transformación al otro sexo (acetato de ciproterona + testosterona/estradiol) y se les recomendará que comiencen la administración de su primera dosis de medicación el día 1 de nuestro estudio. Se recomendará a los pacientes que continúen con el tratamiento de acuerdo con los estándares de atención específicos de nuestra unidad para sujetos con disforia de género que se someten a terapia de sustitución hormonal.

Tras la evaluación inicial, se iniciará el tratamiento con hormonas del sexo opuesto frente a ningún tratamiento. Los procedimientos de estudio para V2 a V5 son los mismos que los mencionados anteriormente.