Účinnost a bezpečnost guanabenzu pro nealkoholické ztučnění jater

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti, kteří obdrželi úplné vysvětlení této studie a kteří poskytli písemný souhlas.
2. Pacienti ve věku ≥ 20 let ≤ 75 let v době udělení souhlasu.
3. Pacienti s diagnózou esenciální hypertenze, jejichž systolický krevní tlak v době screeningu je ≥ 130 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak je ≥ 85 mmHg (podle diagnostických kritérií pro metabolický syndrom)

4. Pacienti s diagnózou NAFLD/NASH, kteří splňují následující kritéria (1) nebo (2) (1) Pacienti s diagnózou NAFLD, kteří splňují následující tři kritéria: ・Diagnostické zobrazení nebo histologický průkaz ztučnění jater, ・Příjem alkoholu < 30 g/den pro muže a < 20 g/den pro ženy po dobu 12 nebo více po sobě jdoucích týdnů jeden rok před screeningem, ・Nepřítomnost dalších faktorů, které způsobují tloustnutí nebo chronické onemocnění jater. (2) Pacienti s definitivní diagnózou NASH biopsií během 32 týdnů před screeningem * Definitivní diagnostická kritéria pro NASH jsou definována jako stadium fibrózy v jaterní biopsii při hodnocení pomocí „kritérií NASH Clinical Research Network (CRN)“ podle Patolog F1-F3 a skóre aktivity NAFLD (NAS) ≥4 body (každá položka má jeden nebo více bodů): ・Steatóza (0-3 body)

   • Let balonem (0–2 body)
   • Zánět v lalůčcích (0-3 body)
5. Pacienti s magnetickou rezonancí (MRI) – tuková frakce protonové hustoty (PDFF) jaterní tuk s hmotností ≥ 8 % při screeningu.
6. Pacienti s hodnotou magnetické rezonanční elastografie (MRE) ≤ 3,6 kPa při screeningu.
7. Pacienti s indexem tělesné hmotnosti (BMI) ≥ 25 kg/m2 v době screeningu.
8. Pacienti, kteří dostávají dietu nebo cvičební terapii 12 týdnů před screeningem, bez zlepšení.
9. Pacienti, kteří jsou ochotni během klinické studie udržovat stabilní dietu a fyzickou aktivitu.

Kritéria vyloučení:

1. Těhotné, kojící, potenciálně těhotné ženy nebo pacientky, které nesouhlasí s antikoncepcí během zkušebního období.
2. Pacienti, kteří užívali guanabenzacetát během 16 týdnů před screeningem nebo kteří se účastnili jiných klinických studií (observační studie jsou vyloučeny).

3. Pacienti s lékovou alergií na guanabenzacetát. 4. Pacienti s jaterním selháním nebo cirhózou. 5. Pacienti s následujícími laboratorními hodnotami testu:

(1) Alaninaminotransferáza (ALT) > 430 IU/L (muži) nebo > 240 IU/L (ženy); nebo aspartátaminotransferáza (AST) > 300 IU/L (muži a ženy) (2) Protrombinový čas-mezinárodní normalizovaný poměr (PT-INR) ≥ 1,5 (bez antikoagulační léčby) (3) Hodnota celkového bilirubinu > 2,0 mg/dl (bez definitivní diagnóza Gilbertova syndromu) (4) Počet krevních destiček < 80 000/μL (5) Odhadovaný poměr glomerulární filtrace (eGFR) < 45 (vypočteno korekcí plochy povrchu těla: standardizovaná eGFR) 6. Pacienti s anamnézou akutního nebo chronického onemocnění jater jiné než NAFLD/NASH a komplikace:

1. Pacienti trpící hepatitidou B (definovanou pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBs) v době screeningu) nebo hepatitidou C (definovanou pozitivními protilátkami proti viru hepatitidy C (HCV) v době screeningu). Nicméně pacienti s pozitivními anti-HCV protilátkami, kteří jsou posouzeni jako negativní na ribonukleovou kyselinu viru hepatitidy C (HCV-RNA), mohou být registrováni, pokud lze potvrdit, že jsou negativní alespoň jeden rok před screeningem.
2. Pacienti s autoimunitní hepatitidou.
3. Pacienti s primární biliární cholangitidou, primární sklerotizující cholangitidou, Wilsonovou chorobou, nedostatkem α1-antitrypsinu, hemochromatózou nebo přetížením železem, lékem indukovaným nebo alkoholickým onemocněním jater nebo anamnézou známé biliární atrézie.
4. Pacienti s podezřením nebo definitivní diagnózou hepatocelulárního karcinomu. 7. Pacienti s infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) v anamnéze. 8. Pacienti s nálezem portální hypertenze (komplikace: ascites, jaterní encefalopatie, křečové žíly, splenomegalie).

9. Pacienti s anamnézou léků souvisejících s NAFLD (amiodaron, metotrexát, systémové glukokortikoidy, tetracyklin, tamoxifen, vyšší dávky estrogenu, anabolických steroidů nebo kyseliny valproové než užívané k hormonální substituci) nebo jiných hepatotoxinů po dobu nejméně 4 týdnů před screeningem .

10. Pacienti, kteří užívali následující léky:

1. Pacienti, kteří 12 týdnů před screeningem užívali inzulín, agonisty receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1), inhibitory SGLT2 nebo thiazolidin,
2. Pacienti, kteří užívali kyselinu ursodeoxycholovou nebo vitamín E 12 týdnů před screeningem,
3. Pacienti, kterým byly změněny dávky léků na dyslipidémii nebo antihypertenziv 12 týdnů před screeningem,
4. Pacienti, kterým byla změněna dávka perorálního léku na léčbu diabetu (inhibitor dipeptidylpeptidázy 4 [DPP-4], přípravek sulfonylurey [SU], inhibitor α-glukosidázy, metformin) 12 týdnů před screeningem,
5. Pacienti, kteří 12 týdnů před screeningem užívali léky, o kterých je známo, že mají významný vliv na tělesnou hmotnost (včetně volně prodejných léků na hubnutí),
6. Pacienti užívající léky tlumící centrální nervový systém (barbital, thiopental sodný, hydrát hydrochloridu morfinu, brotizolam, diazepam atd.).

11. Pacienti s 10% změnou hmotnosti 24 týdnů před screeningem. 12. Pacienti plánovaní podstoupit operaci po operaci obezity (jako je gastroplastika a bypass žaludku Roux-en-Y) nebo během zkušebního období.

13. Pacienti s diabetem 1. typu v anamnéze. 14. Pacienti s hemoglobinem A1c (HbA1c) > 9,5 % při screeningu nebo s nekontrolovaným diabetem 2. typu.

15. Pacienti s hypertyreózou nebo hypotyreózou nebo výsledky screeningu ukazující dysfunkci štítné žlázy. U hypotyreózy je však registrace možná, pokud je substituční léčba štítné žlázy podána 12 týdnů před screeningem a hodnoty testu jsou stabilní.

16. Pacienti s anamnézou srdečního selhání funkční klasifikace podle New Yorku (klasifikace NYHA) třídy III nebo IV kvůli jiným faktorům než je hypertenze.

17. Pacienti s anamnézou infarktu myokardu, nestabilní anginy pectoris, perkutánní koronární intervence, aortokoronárního bypassu nebo cévní mozkové příhody nebo velkého chirurgického zákroku 24 týdnů před screeningem.

18. Pacienti s anamnézou zneužívání návykových látek. 19. Pacienti se zhoubnými nádory. Registrovat lze ale pacienty, kteří podstoupili radikální operaci, pacienty, kteří absolvovali chemoterapii/radiační terapii a pacienty, kteří podstupují hormonální terapii.

20. Pacienti se známou intolerancí na MRI nebo pacienti, u kterých je vyšetření MRI kontraindikováno.

21. Ostatní pacienti, které hlavní zkoušející nebo dílčí zkoušející považuje za nevhodné pro provádění této klinické studie.