Inhibice RAGE ke snížení kardiotoxicity terapie u žen s ranou rakovinou prsu (RAGE)

Kritéria pro zařazení:

1. Pacientky musí mít klinické nebo patologické stadium I-III, histologicky potvrzený karcinom prsu, s jakýmkoli stavem ER (receptor estrogenu), PR (receptory progesteronu) nebo HER2 (receptor 2 lidského epidermálního růstového faktoru), u nichž je plánována chemoterapie v adjuvantní nebo neoadjuvantní nastavení.

   A. Chemoterapeutické režimy podávané podle označení USPI (United States Prescription Information): i. Dávkujte hustý doxorubicin plus cyklofosfamid následovaný paklitaxelem (ddAC/ddT) po dobu 8 cyklů ii. Docetaxel plus cyklofosfamid (TC) po dobu 4-6 cyklů iii. Docetaxel, karboplatina, trastuzumab a pertuzumab (TCHP) po 6 cyklů iv. Chemoterapeutický režim, který zahrnuje ddAC, podávaný na konci plánu chemoterapie [může zahrnovat: (1) týdenní podávání karboplatiny + paklitaxelu + pembrolizumabu následovaného pembrolizumabem + doxorubicinem a cyklofosfamidem; (2) týdenní karboplatina + paclitaxel s následnou dávkou doxorubicinu a cyklofosfamidu; (3) týdenní nebo dd paklitaxel následovaný dávkou denzního doxorubicinu a cyklofosfamidu]

2. Pacientky nesměly mít žádnou předchozí chemoterapii/radioterapii/nebo systémovou terapii pro časné stadium rakoviny prsu nebo jinou malignitu
3. Věk ≥18 let.
4. Stav výkonnosti ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2 (Karnofsky ≥60 %, viz příloha D).

5. Pacienti musí mít normální funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Leukocyty ≥ 3 000/mcL (mikrolitr)
   2. Absolutní počet neutrofilů ≥1 500/mcL
   3. Krevní destičky ≥100 000/mcl
   4. Celkový bilirubin ≤ 2,0 x ústavní horní hranice normálu (ULN)
   5. AST(SGOT) (aspartáttransamináza)/ALT(SGPT) (alaninaminotransferáza) ≤1,5 ​​× institucionální ULN
   6. Rychlost glomerulární filtrace (GFR) ≥60 ml/min/1,73 m2 pro pacienty s hladinami kreatininu nad ústavní normou.
6. Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní virem lidské imunodeficience (HIV), kteří jsou léčeni účinnou antiretrovirovou terapií s nedetekovatelnou virovou náloží během 6 měsíců. Pokud je prokázána chronická infekce virem hepatitidy B (HBV), virová nálož HBV musí být při supresivní léčbě nedetekovatelná, pokud je indikována. Pokud je v anamnéze infekce virem hepatitidy C (HCV), musí být léčena nedetekovatelnou virovou zátěží HCV.
7. Žádné preexistující neurodegenerativní onemocnění nebo poškození, včetně anamnézy CVA (cerebrovaskulární příhoda) nebo poranění hlavy.
8. Žádné psychiatrické poruchy, které by mohly narušit jejich schopnost souhlasit. (Povolené psychiatrické poruchy mohou zahrnovat, ale nejsou omezeny na: úzkost, depresi, obsedantně kompulzivní poruchu, ADHD; pokud porucha neovlivňuje schopnost souhlasu). Jakékoli jiné psychiatrické poruchy by měly být projednány s hlavním zkoušejícím (PI) a budou povoleny podle uvážení PI.
9. Účinky azeliragonu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu účasti ve studii. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
10. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti, kteří podstoupili předchozí chemoterapii, radioterapii, systémovou terapii nebo hormonální terapii
2. Pacientky s rakovinou prsu stadia IV
3. Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
4. Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako azeliragon nebo standardní chemoterapii přiřazené k chemoterapii, včetně: docetaxelu, cyklofosfamidu, karboplatiny, doxorubicinu, paklitaxelu, trastuzumabu, pertuzumabu, pembrolizumabu.
5. Pacienti, kteří dostávají jakékoli léky nebo látky, které jsou silnými inhibitory CYP2C8, nejsou způsobilí. Protože se seznamy těchto látek neustále mění, je důležité pravidelně konzultovat často aktualizované lékařské reference. V rámci procedur registrace/informovaného souhlasu bude pacient poučen o rizicích interakcí s jinými látkami a o tom, co dělat, pokud je třeba předepsat nové léky nebo pokud pacient zvažuje nový volně prodejný lék nebo bylinný produkt. Subjekty, které vysadí silný inhibitor CYP2C8, musí vysadit lék na alespoň 5 dní nebo 5 poločasů léku, podle toho, co je delší, před první dávkou studovaného léku.
6. Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, neurogenerativní onemocnění/porucha nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.
7. Těhotné ženy jsou z této studie vyloučeny, protože rizika azeliragonu pro plod nejsou známa. Existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí po léčbě matky azeliragonem; kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena azeliragonem. Tato potenciální rizika se mohou vztahovat i na další látky používané v této studii.
8. Karcinom v anamnéze za posledních 5 let s výjimkou adekvátně léčeného karcinomu děložního čípku in situ nebo karcinomu kožních bazocelulárních nebo spinocelulárních buněk.