Inibizione RAGE per ridurre la cardiotossicità della terapia nelle donne con carcinoma mammario in fase iniziale (RAGE)

Criterio di inclusione:

1. I pazienti devono avere un carcinoma mammario in stadio I-III clinico o patologico, confermato istologicamente, con qualsiasi stato ER (recettore per gli estrogeni), PR (recettori del progesterone) o HER2 (recettore 2 del fattore di crescita epidermico umano) che devono ricevere la chemioterapia nel setting adiuvante o neoadiuvante.

   un. Regimi chemioterapici somministrati secondo l'etichetta USPI (United States Prescribing Information): i. Dose densa di doxorubicina più ciclofosfamide seguita da paclitaxel (ddAC/ddT) per 8 cicli ii. Docetaxel più ciclofosfamide (TC) per 4-6 cicli iii. Docetaxel, carboplatino, trastuzumab e pertuzumab (TCHP) per 6 cicli iv. Regime chemioterapico che include ddAC, somministrato alla fine del piano chemioterapico [può includere: (1) carboplatino settimanale + paclitaxel + pembrolizumab seguito da pembrolizumab + dose dense di doxorubicina e ciclofosfamide; (2) carboplatino settimanale + paclitaxel seguito da dose densa di doxorubicina e ciclofosfamide; (3) paclitaxel settimanale o gg seguito da doxorubicina dose-densa e ciclofosfamide]

2. I pazienti non devono essere stati precedentemente sottoposti a chemioterapia/radioterapia/o terapia sistemica per carcinoma mammario in stadio iniziale o qualsiasi altro tumore maligno
3. Età ≥18 anni.
4. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) ≤2 (Karnofsky ≥60%, vedere Appendice D).

5. I pazienti devono avere una normale funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Leucociti ≥3.000/mcL (microlitro)
   2. Conta assoluta dei neutrofili ≥1.500/mcL
   3. Piastrine ≥100.000/mcL
   4. Bilirubina totale ≤ 2,0 x limite superiore istituzionale della norma (ULN)
   5. AST(SGOT) (aspartato transaminasi)/ALT(SGPT) (alanina aminotransferasi) ≤1,5 ​​× ULN istituzionale
   6. Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) ≥60 mL/min/1,73 m2 per i pazienti con livelli di creatinina superiori alla norma istituzionale.
6. I pazienti con infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile entro 6 mesi sono eleggibili per questo studio. In caso di evidenza di infezione da virus dell'epatite B cronica (HBV), la carica virale dell'HBV non deve essere rilevabile con la terapia soppressiva, se indicata. Se la storia dell'infezione da virus dell'epatite C (HCV), deve essere trattata con carica virale HCV non rilevabile.
7. Nessuna malattia o menomazione neurodegenerativa preesistente, inclusa una storia di CVA (accidente cerebrovascolare) o trauma cranico.
8. Nessun disturbo psichiatrico che possa interferire con la loro capacità di acconsentire. (I disturbi psichiatrici consentiti possono includere ma non sono limitati a: ansia, depressione, disturbo ossessivo compulsivo, ADHD; a condizione che il disturbo non influisca sulla capacità di acconsentire). Eventuali altri disturbi psichiatrici devono essere discussi con il Principal Investigator (PI) e saranno consentiti a discrezione del PI.
9. Gli effetti dell'azeliragon sullo sviluppo del feto umano sono sconosciuti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare un'adeguata contraccezione (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per la durata della partecipazione allo studio. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
10. Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

1. Pazienti che hanno avuto una precedente chemioterapia, radioterapia, terapia sistemica o terapia ormonale
2. Pazienti con carcinoma mammario in stadio IV
3. Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
4. Anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'azeliragon o alla chemioterapia standard di cura assegnata, tra cui: docetaxel, ciclofosfamide, carboplatino, doxorubicina, paclitaxel, trastuzumab, pertuzumab, pembrolizumab.
5. I pazienti che ricevono farmaci o sostanze che sono forti inibitori del CYP2C8 non sono idonei. Poiché gli elenchi di questi agenti cambiano costantemente, è importante consultare regolarmente un riferimento medico aggiornato di frequente. Nell'ambito delle procedure di arruolamento/consenso informato, il paziente verrà informato sul rischio di interazioni con altri agenti e su cosa fare se è necessario prescrivere nuovi farmaci o se il paziente sta prendendo in considerazione un nuovo farmaco da banco o prodotto erboristico. I soggetti che interrompono un forte inibitore del CYP2C8 devono aver interrotto il farmaco per almeno 5 giorni o 5 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il periodo più lungo, prima della prima dose del farmaco in studio.
6. Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia / menomazione neurogenerativa o malattia psichiatrica / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
7. Le donne in gravidanza sono escluse da questo studio poiché i rischi di azeliragon per il feto non sono noti. Non esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre con azeliragon; l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con azeliragon. Questi potenziali rischi possono applicarsi anche ad altri agenti utilizzati in questo studio.
8. - Storia di cancro negli ultimi 5 anni, tranne carcinoma cervicale in situ adeguatamente trattato o carcinoma basocellulare cutaneo o carcinoma a cellule squamose.