Adaptivní chemoimunoterapie SBRT Plus pro ES-SCLC

Kritéria pro zařazení:

1. Schopnost poskytnout podepsaný informovaný souhlas, který zahrnuje shodu s požadavky a omezeními uvedenými ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu. Písemný informovaný souhlas a jakékoli místně požadované povolení (např. zákon o přenositelnosti a odpovědnosti zdravotního pojištění v USA, směrnice Evropské unie [EU] o ochraně osobních údajů v EU) získané od pacienta/zákonného zástupce před provedením jakýchkoli postupů souvisejících s protokolem, včetně screeningová hodnocení.
2. Věk > 18 let v době vstupu do studia
3. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
4. Tělesná hmotnost >30 kg

5. Přiměřená normální funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

   1. Hemoglobin ≥10,0 g/dl
   2. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 109 /l
   3. Počet krevních destiček ≥100 × 109/l
   4. Sérový bilirubin ≤ 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN). To se nevztahuje na pacienty s potvrzeným Gilbertovým syndromem (perzistentní nebo rekurentní hyperbilirubinémie, která je převážně nekonjugovaná bez hemolýzy nebo jaterní patologie), kterým bude povoleno pouze po konzultaci se svým lékařem.
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 x institucionální horní hranice normálu, pokud nejsou přítomny jaterní metastázy, v takovém případě musí být ≤ 5 x ULN
   6. Kreatinin WNL nebo pokud >ULN, pak změřená clearance kreatininu (CL) >50 ml/min nebo vypočítaný kreatinin CL >50 ml/min pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce (Cockcroft a Gault 1976) nebo 24hodinovým sběrem moči pro stanovení clearance kreatininu:

   Muži:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

   Ženy:

   CL kreatininu (ml/min) = hmotnost (kg) x (140 – věk) x 0,85 72 x sérový kreatinin (mg/dl)

6. Pacient je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně podstoupení léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování.
7. Potvrzená histologická nebo cytologická diagnóza malobuněčného karcinomu plic
8. Žádná předchozí léčba ES-SCLC (pacienti, kteří před zařazením dostali ne více než jeden cyklus chemoterapie ± durvalumab jako SOC, mohou být podle uvážení zadavatele studie povoleni)
9. Rozsáhlé stadium onemocnění při diagnóze
10. Měřitelná nemoc na Recist 1.1
11. Pacientky musí být buď s nereprodukčním potenciálem (tj. postmenopauzální podle anamnézy: ≥ 50 let a bez menstruace po dobu 1 roku bez alternativní lékařské příčiny; NEBO v anamnéze hysterektomie, NEBO v anamnéze bilaterální tubární ligace, NEBO v anamnéze bilaterální ooforektomie) nebo musí mít negativní těhotenský test v séru při vstupu do studie.

Kritéria vyloučení:

1. Účast v další klinické studii s hodnoceným přípravkem během posledních 4 týdnů před první dávkou IP
2. Souběžné zařazení do jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo během období sledování intervenční studie

3. Jakákoli nevyřešená toxicita National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) stupeň ≥2 z předchozí protinádorové léčby s výjimkou alopecie, vitiliga a laboratorních hodnot definovaných v kritériích pro zařazení

   1. Pacienti s neuropatií stupně ≥2 budou hodnoceni případ od případu.
   2. Pacienti s ireverzibilní toxicitou, u nichž se neočekává, že by se léčba durvalumabem zhoršila, mohou být zařazeni pouze po konzultaci s PI/sponzorem studie
4. Velký chirurgický výkon do 28 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Lokální operace izolovaných lézí pro paliativní záměr je přijatelná.
5. Alogenní transplantace orgánů v anamnéze.

6. Aktivní nebo dříve zdokumentované autoimunitní nebo zánětlivé poruchy (včetně zánětlivého onemocnění střev [např. kolitida nebo Crohnova choroba], divertikulitida [s výjimkou divertikulózy], systémový lupus erythematodes, syndrom sarkoidózy nebo Wegenerův syndrom [granulomatóza s polyangiitidou, Gravesova choroba, revmatoidní artritida, hypofyzitida, uveitida atd.]). Následující výjimky z tohoto kritéria:

   1. Pacienti s vitiligem nebo alopecií
   2. Pacienti s hypotyreózou (např. po Hashimotově syndromu) stabilní na hormonální substituci
   3. Jakékoli chronické kožní onemocnění, které nevyžaduje systémovou léčbu
   4. Pacienti bez aktivního onemocnění v posledních 5 letech mohou být zařazeni, ale pouze po konzultaci s lékařem studie
   5. Pacienti s celiakií kontrolovaní pouze dietou
7. Nekontrolované interkurentní onemocnění, včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, symptomatické městnavé srdeční selhání, nekontrolovaná hypertenze, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, intersticiální plicní onemocnění, závažné chronické gastrointestinální stavy spojené s průjmem nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by mohly omezit dodržování požadavků studie, podstatně zvýšit riziko vzniku AE nebo ohrozit schopnost pacienta dát písemný informovaný souhlas

8. Anamnéza jiné primární malignity kromě

   1. Malignita léčená s kurativním záměrem a bez známého aktivního onemocnění ≥ 2 roky před první dávkou IP a s nízkým potenciálním rizikem recidivy
   2. Adekvátně léčená nemelanomová rakovina kůže nebo lentigo maligna bez známek onemocnění
   3. Adekvátně léčený karcinom in situ bez známek onemocnění
9. Leptomeningeální karcinomatóza v anamnéze
10. Průměrný interval QT korigovaný na srdeční frekvenci pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) ≥470 ms vypočtený ze 3 EKG (během 15 minut s odstupem 2–5 minut)
11. Anamnéza aktivní primární imunodeficience
12. Aktivní infekce včetně tuberkulózy (klinické vyšetření, které zahrnuje klinickou anamnézu, fyzikální vyšetření a rentgenové nálezy a testování na TBC v souladu s místní praxí), hepatitida B (známý pozitivní výsledek povrchového antigenu HBV (HBsAg)), hepatitida C. Pacienti s minulostí nebo vyléčená infekce HBV (definovaná jako přítomnost jádrové protilátky proti hepatitidě B [anti-HBc] a nepřítomnost HBsAg) jsou způsobilé. Pacienti pozitivní na protilátky proti hepatitidě C (HCV) jsou způsobilí pouze v případě, že je polymerázová řetězová reakce negativní na HCV RNA.

13. Současné nebo předchozí užívání imunosupresivní medikace během 14 dnů před první dávkou durvalumabu. Následující výjimky z tohoto kritéria:

    1. Intranazální, inhalační, topické steroidy nebo lokální injekce steroidů (např. intraartikulární injekce)
    2. Systémové kortikosteroidy ve fyziologických dávkách nepřesahující <10 mg/den>> prednisonu nebo jeho ekvivalentu
    3. Steroidy jako premedikace pro chemoterapii nebo reakce z přecitlivělosti (např. premedikace na CT vyšetření)
14. Příjem živé atenuované vakcíny do 30 dnů před první dávkou IP. Poznámka: Pacienti, pokud jsou zařazeni, by neměli dostávat živou vakcínu během IP a až 30 dnů po poslední dávce IP.
15. Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící, nebo pacientky nebo pacientky s reprodukčním potenciálem, které nejsou ochotny používat účinnou antikoncepci (viz Tabulka 6) od screeningu do 90 dnů po poslední dávce monoterapie durvalumabem.
16. Známá alergie nebo přecitlivělost na kterékoli ze studovaných léčiv nebo na kteroukoli pomocnou látku studovaného léčiva.
17. Předchozí randomizace nebo léčba v předchozí klinické studii s durvalumabem bez ohledu na zařazení do léčebné větve.
18. Úsudek zkoušejícího, že pacient není vhodný pro účast ve studii a že je nepravděpodobné, že by pacient dodržel studijní postupy, omezení a požadavky
19. Aktivní nebo dříve zdokumentované zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba, ulcerózní kolitida) a intersticiální onemocnění plic
20. Jakýkoli stav, který by podle názoru zkoušejícího narušoval hodnocení studijní léčby nebo interpretaci bezpečnosti pacienta nebo výsledků studie
21. Symptomatické nebo nekontrolované metastázy v mozku vyžadující léčbu, včetně, ale bez omezení na ně, chirurgického zákroku, ozařování a/nebo kortikosteroidů. (Vhodné jsou pacienti s malými neléčenými, ale asymptomatickými lézemi mozku).
22. Pacienti s nekontrolovanými záchvaty.
23. Předchozí léčba definitivní chemoradiací pro LS-SCLC