Adaptive SBRT Plus Chemioimmunoterapia per ES-SCLC

Criterio di inclusione:

1. In grado di fornire un consenso informato firmato che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencate nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo. Consenso informato scritto e qualsiasi autorizzazione richiesta a livello locale (ad esempio, Health Insurance Portability and Accountability Act negli Stati Uniti, direttiva sulla privacy dei dati dell'Unione Europea [UE] nell'UE) ottenuta dal paziente/rappresentante legale prima di eseguire qualsiasi procedura relativa al protocollo, incluso valutazioni di screening.
2. Età> 18 anni al momento dell'ingresso nello studio
3. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
4. Peso corporeo >30 kg

5. Adeguata funzione normale degli organi e del midollo come definito di seguito:

   1. Emoglobina ≥10,0 g/dL
   2. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 109 /L
   3. Conta piastrinica ≥100 × 109/L
   4. Bilirubina sierica ≤1,5 ​​x limite superiore normale istituzionale (ULN). Questo non si applicherà ai pazienti con sindrome di Gilbert confermata (iperbilirubinemia persistente o ricorrente che è prevalentemente non coniugata in assenza di emolisi o patologia epatica), che saranno ammessi solo in consultazione con il proprio medico
   5. AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superiore istituzionale della norma a meno che non siano presenti metastasi epatiche, nel qual caso deve essere ≤5x ULN
   6. Creatinina WNL o se >ULN, quindi misurata la clearance della creatinina (CL) >50 mL/min o calcolata la creatinina CL>50 mL/min mediante la formula di Cockcroft-Gault (Cockcroft e Gault 1976) o mediante raccolta delle urine delle 24 ore per la determinazione di clearance della creatinina:

   Maschi:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) 72 x creatinina sierica (mg/dL)

   Femmine:

   Creatinina CL (mL/min) = Peso (kg) x (140 - Età) x 0,85 72 x creatinina sierica (mg/dL)

6. - Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento, le visite programmate e gli esami, compreso il follow-up.
7. Diagnosi istologica o citologica confermata di carcinoma polmonare a piccole cellule
8. Nessun trattamento precedente per ES-SCLC (i pazienti che hanno ricevuto non più di un ciclo di chemioterapia ± durvalumab come SOC prima dell'arruolamento possono essere ammessi allo studio a discrezione dello sponsor dello studio)
9. Malattia in stadio esteso alla diagnosi
10. Malattia misurabile secondo Recist 1.1
11. Le pazienti di sesso femminile devono essere potenzialmente non riproduttive (ovvero, post-menopausa per anamnesi: ≥50 anni e assenza di mestruazioni per 1 anno senza una causa medica alternativa; O anamnesi di isterectomia, O anamnesi di legatura delle tube bilaterale, O anamnesi di ovariectomia bilaterale) o deve avere un test di gravidanza su siero negativo al momento dell'ingresso nello studio.

Criteri di esclusione:

1. Partecipazione a un altro studio clinico con un prodotto sperimentale nelle ultime 4 settimane prima della prima dose di IP
2. Iscrizione concomitante a un altro studio clinico, a meno che non si tratti di uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o durante il periodo di follow-up di uno studio interventistico

3. Qualsiasi tossicità irrisolta National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) Grado ≥2 da precedente terapia antitumorale ad eccezione di alopecia, vitiligine e valori di laboratorio definiti nei criteri di inclusione

   1. I pazienti con neuropatia di grado ≥2 saranno valutati caso per caso.
   2. I pazienti con tossicità irreversibile per cui non si prevede ragionevolmente di essere esacerbati dal trattamento con durvalumab possono essere inclusi solo dopo aver consultato il PI/Sponsor dello studio
4. Intervento chirurgico maggiore entro 28 giorni prima della prima dose di IP. Nota: la chirurgia locale di lesioni isolate a scopo palliativo è accettabile.
5. Storia del trapianto di organi allogenici.

6. Malattie autoimmuni o infiammatorie attive o precedentemente documentate (inclusa malattia infiammatoria intestinale [per es. artrite reumatoide, ipofisite, uveite, ecc]). Fanno eccezione a questo criterio:

   1. Pazienti con vitiligine o alopecia
   2. Pazienti con ipotiroidismo (ad esempio, a seguito della sindrome di Hashimoto) stabile con sostituzione ormonale
   3. Qualsiasi condizione cronica della pelle che non richieda una terapia sistemica
   4. I pazienti senza malattia attiva negli ultimi 5 anni possono essere inclusi, ma solo dopo aver consultato il medico dello studio
   5. Pazienti con malattia celiaca controllati dalla sola dieta
7. Malattie intercorrenti non controllate, incluse ma non limitate a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, ipertensione incontrollata, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia polmonare interstiziale, gravi condizioni gastrointestinali croniche associate a diarrea o malattie psichiatriche/situazioni sociali che potrebbero limitare la conformità con i requisiti dello studio, aumentare sostanzialmente il rischio di incorrere in eventi avversi o compromettere la capacità del paziente di fornire il consenso informato scritto

8. Storia di un altro tumore maligno primario ad eccezione di

   1. Tumori maligni trattati con intento curativo e senza malattia attiva nota ≥2 anni prima della prima dose di IP e con basso rischio potenziale di recidiva
   2. Cancro della pelle non melanoma adeguatamente trattato o lentigo maligna senza evidenza di malattia
   3. Carcinoma in situ adeguatamente trattato senza evidenza di malattia
9. Storia di carcinomatosi leptomeningea
10. Intervallo QT medio corretto per la frequenza cardiaca utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) ≥470 ms calcolato da 3 ECG (entro 15 minuti a 2-5 minuti di distanza)
11. Storia di immunodeficienza primaria attiva
12. Infezione attiva inclusa la tubercolosi (valutazione clinica che include storia clinica, esame fisico e risultati radiografici e test della tubercolosi in linea con la pratica locale), epatite B (risultato positivo noto per l'antigene di superficie dell'HBV (HBsAg)), epatite C. Pazienti con un passato o infezione da HBV risolta (definita come presenza di anticorpi core dell'epatite B [anti-HBc] e assenza di HBsAg) sono ammissibili. I pazienti positivi per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) sono idonei solo se la reazione a catena della polimerasi è negativa per l'RNA dell'HCV.

13. Uso attuale o precedente di farmaci immunosoppressivi entro 14 giorni prima della prima dose di durvalumab. Fanno eccezione a questo criterio:

    1. Steroidi intranasali, inalatori, topici o iniezioni locali di steroidi (ad es. iniezione intrarticolare)
    2. Corticosteroidi sistemici a dosi fisiologiche non superiori a <<10 mg/giorno>> di prednisone o suo equivalente
    3. Steroidi come premedicazione per chemioterapia o reazioni di ipersensibilità (ad es. premedicazione con TAC)
14. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose di IP. Nota: i pazienti, se arruolati, non devono ricevere vaccini vivi durante la somministrazione di IP e fino a 30 giorni dopo l'ultima dose di IP.
15. Pazienti di sesso femminile in gravidanza o in allattamento o pazienti di sesso maschile o femminile con potenziale riproduttivo che non sono disposte a utilizzare un controllo delle nascite efficace (vedere Tabella 6) dallo screening fino a 90 giorni dopo l'ultima dose di durvalumab in monoterapia.
16. Allergia o ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei farmaci in studio o a uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco in studio.
17. Precedente randomizzazione o trattamento in un precedente studio clinico con durvalumab indipendentemente dall'assegnazione del braccio di trattamento.
18. Giudizio dello sperimentatore secondo cui il paziente non è idoneo a partecipare allo studio ed è improbabile che il paziente rispetti le procedure, le restrizioni e i requisiti dello studio
19. Malattia infiammatoria intestinale attiva o precedentemente documentata (ad es. morbo di Crohn, colite ulcerosa) e malattia polmonare interstiziale
20. Qualsiasi condizione che, secondo l'opinione dello sperimentatore, interferirebbe con la valutazione del trattamento in studio o l'interpretazione della sicurezza del paziente o dei risultati dello studio
21. Metastasi cerebrali sintomatiche o incontrollate che richiedono un trattamento, inclusi ma non limitati a chirurgia, radiazioni e/o corticosteroidi. (Sono ammissibili i pazienti con piccole lesioni cerebrali non trattate ma asintomatiche).
22. Pazienti con crisi epilettiche incontrollate.
23. Precedente trattamento con chemioradioterapia definitiva per LS-SCLC