Studie k hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a farmakokinetických vlastností masti IN-A002 u zdravých dospělých mužských dobrovolníků a pacientů s mírnou až středně těžkou atopickou dermatitidou

[Část A] Studie 1a

Kritéria pro zařazení:

• Zdraví dospělí dobrovolníci mužského pohlaví ve věku 19 let nebo starší, pokud je získán informovaný souhlas.
• Ti, jejichž tělesná hmotnost je vyšší než 50,0 kg, s indexem tělesné hmotnosti (BMI) BMI ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2 při screeningu.
• Ti, kteří nemají žádnou kožní poruchu nebo poškození (včetně jizev, tetování, silné pihy), které by mohly ovlivnit vstřebávání zkoumaného produktu, nebo nemají silné ochlupení v oblasti aplikace léku.
• Ti, kteří nemají žádné vrozené nebo chronické onemocnění, ani patologické příznaky či nálezy ve výsledku lékařského vyšetření.
• Ti, kteří jsou posouzeni jako způsobilí pro tuto studii na základě posouzení zkoušejícího ve screeningových testech stanovených v závislosti na charakteristikách hodnoceného produktu (vyšetření pohovorem, klinický laboratorní test, vitální funkce, fyzikální vyšetření, 12svodový elektrokardiogram (EKG)).
• Ti, kteří plně porozuměli této klinické studii prostřednictvím podrobného vysvětlení, byli ochotni se dobrovolně zúčastnit této studie a souhlasili s tím, že před screeningovým postupem poskytnou písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které mají následující předchozí/současnou anamnézu kromě zkušenosti nebo anamnézy klinicky významného jaterního, renálního, neurologického, psychiatrického, respiračního, endokrinního, hematologického, maligního, urogenitálního, kardiovaskulárního, trávicího nebo muskuloskeletálního onemocnění:

  ① Atopická dermatitida ② Psoriáza ③ Ekzém ④ Kontaktní dermatitida ⑤Trombocytopenie ⑥ Anémie ⑦ Neutropenie ⑧ Latentní nebo aktivní tuberkulóza

• Jedinci, kteří mají v anamnéze přecitlivělost (např. anafylaktická reakce nebo angioedém) na léky, včetně inhibitorů a pomocných látek Janus kinázy, a další léky (aspirin, penicilinová antibiotika, makrolidová antibiotika) nebo jedinci, kteří mají v anamnéze klinicky významnou přecitlivělost.
• Podezření na akutní virovou nebo bakteriální infekci během 2 týdnů před očekávaným datem první aplikace nebo horečka (tělesná teplota v bubínku ≥ 38,0ºC) v době screeningu.

• Následující klinicky významné nálezy na 12svodovém EKG při screeningu:

  • QTc > 450 ms
  • PR interval > 200 ms
  • Trvání QRS > 120 ms

• Jakákoli z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech při screeningu:

  • Krevní obraz (hladina krevních destiček nebo ANC < 0,5 x dolní hranice normy);
  • jaterní funkční test (AST, ALT, ALP, γ-GTP nebo hladina celkového bilirubinu je ≥ 2 x horní hranice normy);
  • Hladina sérového kreatininu, která je mimo referenční rozmezí, nebo odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 jak je určeno rovnicí CKD-EPI (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration);
  • Pozitivní test anti-HCV, HBs Ag, HIV Ag/Ab, Syphilis-RPR nebo IGRA.
• Subjekty, které dostaly živé vakcíny během 3 měsíců před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo subjekty, které plánují dostávat živé vakcíny po dobu od informovaného souhlasu k návštěvě po studii (PSV).
• Subjekty, které v minulosti užívaly drogy, nebo které mají pozitivní test moči na zneužívání drog.

• Subjekty, které při screeningu vykazovaly následující vitální funkce při měření po alespoň 3minutovém odpočinku:

  • Systolický krevní tlak v sedě ≥ 150 mmHg nebo ≤ 90 mmHg.
  • Diastolický krevní tlak v sedě ≥ 100 mmHg nebo ≤ 60 mmHg.
  • Tepová frekvence vsedě ≤ 40 bpm nebo ≥ 100 bpm.
• Subjekty, které se nemohou nepřetržitě zdržovat opalování nebo umělého opalování po dobu 2 týdnů před očekávaným datem počáteční aplikace PSV.
• Subjekty, které užívaly léky na předpis nebo orientální léky, které mohou ovlivnit vlastnosti hodnoceného produktu během 2 týdnů před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo subjekty, které užívaly volně prodejné léky nebo vitamínové přípravky během 10 dnů před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo subjekty, u kterých se očekává, že budou užívat výše uvedená léčiva po dobu od informovaného souhlasu s PSV (pokud však zkoušející usoudí, že léčivo neovlivňuje hodnocení hodnoceného produktu, subjekt se může klinického hodnocení zúčastnit.).
• Subjekty, které užily jakékoli léky, o kterých je známo, že významně indukují (např. barbituráty) nebo inhibují enzymy metabolizující léky během 1 měsíce před očekávaným datem počáteční aplikace.
• Subjekty, které se zúčastnily jiných klinických hodnocení během 6 měsíců před očekávaným datem počáteční žádosti (avšak pro datum dokončení jiných klinických hodnocení se další datum počítá jako 1 den na základě posledního data žádosti).
• Jedinci, kteří darovali plnou krev během 2 měsíců před očekávaným datem první aplikace nebo aferézou během 1 měsíce nebo dostali krevní transfuzi během 1 měsíce před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo jedinci, kteří se nemohou nepřetržitě zdržovat darování krve po dobu od informovaný souhlas s PSV.

• Jedinci, kteří mají v anamnéze pravidelnou konzumaci alkoholu přesahující 21 jednotek/týden (1 jednotka = 10 g = 12,5 ml čistého alkoholu) během 6 měsíců před očekávaným datem první aplikace, nebo jedinci, kteří se nemohou nepřetržitě zdržovat konzumace alkoholu po dobu od informovaný souhlas s PSV.

  ☞Množství alkoholu (g) ​​= spotřeba alkoholu (ml) x obsah alkoholu (%) x 0,8

• Jedinci, kteří v minulosti průměrně užívali 10 cigaret denně během 3 měsíců před očekávaným datem počáteční aplikace, a jedinci, kteří nemohou přestat kouřit po dobu od 24 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace do místa posledního odběru krve.
• Subjekty, které konzumovaly jídlo obsahující grapefruity 48 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace PSV, nebo subjekty, které se během tohoto období nemohly vyhnout konzumaci jídla obsahujícího grapefruity.
• Jedinci, kteří konzumovali potraviny obsahující kofein (káva, zelený čaj, černý čaj, sycené nápoje, mléko s kávovou příchutí, tonikum atd.) od 24 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace do posledního místa odběru krve, nebo jedinci, kteří nemohou během tohoto období se vyvarujte pití potravin obsahujících kofein.
• Subjekty účastnící se pravidelného namáhavého cvičení přesahujícího denní fyzickou aktivitu 48 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace PSV nebo subjekty, které se během tohoto období nemohou zdržet namáhavého cvičení.
• Subjekty nebo manželé (nebo partneři), kteří plánují otěhotnět nebo otěhotnět neplánovaně, nejsou schopni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (např. použití/implantace hormonální antikoncepce nebo správně umístěné nitroděložní tělísko, sterilizační operace (vazektomie, podvázání vejcovodů). atd.), bariérová metoda (spermicid a kondom, současné použití antikoncepční bránice, vaginální houby nebo cervikálního uzávěru)), po dobu od informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Subjekty, které zkoušející považuje za nezpůsobilé pro klinickou studii z jiných důvodů, než jsou výše uvedená kritéria pro zařazení/vyloučení.

[Část B] 1b Studie

Kritéria pro zařazení:

• Dospělí mužští dobrovolníci ve věku ≥ 19 let a ≤ 65 let, pokud je získán informovaný souhlas.
• BMI ≥ 18,0 a ≤ 30,0 kg/m2 při screeningu.
• Subjekty, které plně porozuměly této klinické studii prostřednictvím podrobného vysvětlení, byly ochotny dobrovolně se této studie zúčastnit a souhlasily s poskytnutím písemného informovaného souhlasu před screeningovým postupem.
• Potvrzená diagnóza AD podle kritérií Hanifina a Rajky (1980).
• AD léze, které lze aplikovat hodnoceným produktem, s minimálně 5% až maximálně 30% postižením BSA při screeningu.
• AD diagnostikovaná podle skóre EASI mírná (EASI < 16) nebo střední (16 ≤ EASI < 23) při screeningu.
• Krevní cévy, jejichž odběr vzorků krve může být k dispozici pro analýzu PK.
• Subjekty, které jsou posouzeny jako způsobilé pro tuto studii na základě posouzení zkoušejícího ve screeningových testech stanovených v závislosti na charakteristikách zkoumaného produktu (vyšetření pohovorem, klinický laboratorní test, vitální funkce, fyzikální vyšetření, 12svodové EKG).

Kritéria vyloučení:

• Subjekty, které mají následující předchozí/současnou anamnézu kromě důkazů nebo anamnézy klinicky významných kožních poruch jiných než AD (avšak pacienti s kožními poruchami, které nemusí mít vliv na léčbu AD), jaterních, ledvinových, neurologických, psychiatrických, respiračních, endokrinní, hematologické, maligní, urogenitální, kardiovaskulární, zažívací nebo muskuloskeletální onemocnění:

  ① Trombocytopenie ② Anémie ③ Neutropenie ④ Erytrodermie ⑤ Latentní nebo aktivní tuberkulóza

• Klinicky významná systémová nebo lokální infekce kůže při screeningu.
• Jedinci, kteří užívali systémové kortikosteroidy nebo imunosupresiva, která mohou ovlivnit známky a symptomy související s AD během 4 týdnů před očekávaným datem počáteční aplikace; subjekty, které užívaly systémová protizánětlivá nebo imunomodulační léčiva a systémová antibiotika, která mohou ovlivnit známky a symptomy související s AD během 2 týdnů před očekávaným datem počáteční aplikace; subjekty, které podstoupily terapii UV světlem pro zmírnění symptomů souvisejících s AD; subjekty, u kterých se očekává, že budou užívat výše uvedená léčiva nebo terapii během trvání studie (nicméně subjekt užívající kortikosteroidní inhalátor nebo nosní sprej se stabilní dávkou po dobu alespoň 3 měsíců se může zúčastnit klinického hodnocení).
• Léčba perorálními antihistaminiky nebo topickými léky (lokální kortikosteroidy nebo inhibitory kalcineurinu, lokální antihistaminika, lokální antimikrobiální léčba), které mohou ovlivnit známky a symptomy související s AD před očekávaným datem počáteční aplikace nebo během 5 životů, nebo subjekty, u kterých se očekává, že budou užívat výše uvedená léčiva během doby trvání studie (nicméně subjekt užívající nosní antihistaminikový sprej pro léčbu alergické rýmy se může účastnit klinické studie).
• Subjekty, jejichž vlasy v místě aplikace léku mohou být nedostupné 2 týdny před očekávaným datem počáteční aplikace do PSV.
• Jedinci, kteří mají v anamnéze přecitlivělost (např. anafylaktická reakce nebo angioedém) na léky, včetně inhibitorů a pomocných látek Janus kinázy, a další léky (aspirin, penicilinová antibiotika, makrolidová antibiotika) nebo jedinci, kteří mají v anamnéze klinicky významnou přecitlivělost.
• Podezření na akutní virovou nebo bakteriální infekci během 2 týdnů před očekávaným datem první aplikace nebo horečka (tělesná teplota v bubínku ≥ 38,0ºC) v době screeningu.

• Následující klinicky významné nálezy na 12svodovém EKG při screeningu:

  • QTc > 450 ms
  • PR interval > 200 ms
  • Trvání QRS > 120 ms

• Jakákoli z následujících abnormalit v klinických laboratorních testech v době screeningu:

  • Hladina krevních destiček nebo ANC < 0,5 x dolní hranice normálu;
  • Hladina AST, ALT, ALP, γ-GTP nebo celkového bilirubinu je ≥ 2 x horní hranice normálu;
  • Hladina sérového kreatininu, která je mimo referenční rozmezí, nebo eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 jak je určeno rovnicí CKD-EPI;
  • Pozitivní test anti-HCV, HBs Ag, HIV Ag/Ab, Syphilis-RPR nebo IGRA.
• Subjekty, které dostaly živé vakcíny během 3 měsíců před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo subjekty, které plánují dostávat živé vakcíny po dobu od informovaného souhlasu s PSV.
• Subjekty, které v minulosti užívaly drogy, nebo které mají pozitivní test moči na zneužívání drog.

• Subjekty, které při screeningu vykazovaly následující vitální funkce při měření po alespoň 3minutovém odpočinku:

  • Systolický krevní tlak v sedě ≥ 150 mmHg nebo ≤ 90 mmHg.
  • Diastolický krevní tlak v sedě ≥ 100 mmHg nebo ≤ 60 mmHg.
  • Tepová frekvence vsedě ≤ 40 bpm nebo ≥ 100 bpm.
• Subjekty, které užívaly léky na předpis nebo orientální léky, které mohou ovlivnit vlastnosti hodnoceného produktu během 2 týdnů před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo subjekty, které užívaly volně prodejné léky nebo vitamínové přípravky během 10 dnů před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo subjekty, u kterých se očekává, že budou užívat výše uvedená léčiva po dobu od informovaného souhlasu s PSV (pokud však zkoušející usoudí, že léčivo neovlivňuje PK profil hodnoceného přípravku, subjekt se může klinického hodnocení zúčastnit.).
• Subjekty, které se zúčastnily jiných klinických hodnocení během 6 měsíců před očekávaným datem počáteční žádosti (avšak pro datum dokončení jiných klinických hodnocení se další datum počítá jako 1 den na základě posledního data žádosti).
• Jedinci, kteří darovali plnou krev během 2 měsíců před očekávaným datem první aplikace nebo aferézou během 1 měsíce nebo dostali krevní transfuzi během 1 měsíce před očekávaným datem počáteční aplikace, nebo jedinci, kteří se nemohou nepřetržitě zdržovat darování krve po dobu od informovaný souhlas s PSV.

• Jedinci, kteří mají v anamnéze pravidelnou konzumaci alkoholu přesahující 21 jednotek/týden (1 jednotka = 10 g = 12,5 ml čistého alkoholu) během 6 měsíců před očekávaným datem první aplikace, nebo jedinci, kteří se nemohou nepřetržitě zdržovat konzumace alkoholu po dobu od informovaný souhlas s PSV.

  ☞Množství alkoholu (g) ​​= spotřeba alkoholu (ml) x obsah alkoholu (%) x 0,8

• Jedinci, kteří v minulosti průměrně užívali 10 cigaret denně během 3 měsíců před očekávaným datem počáteční aplikace, a jedinci, kteří nemohou přestat kouřit po dobu od 24 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace do místa posledního odběru krve.
• Subjekty, které konzumovaly jídlo obsahující grapefruity 48 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace PSV, nebo subjekty, které se během tohoto období nemohly vyhnout konzumaci jídla obsahujícího grapefruity.
• Jedinci, kteří konzumovali potraviny obsahující kofein (káva, zelený čaj, černý čaj, sycené nápoje, mléko s kávovou příchutí, tonikum atd.) od 24 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace do posledního místa odběru krve, nebo jedinci, kteří nemohou během tohoto období se vyvarujte pití potravin obsahujících kofein.
• Subjekty účastnící se pravidelného namáhavého cvičení přesahujícího denní fyzickou aktivitu 48 hodin před očekávaným datem počáteční aplikace PSV nebo subjekty, které se během tohoto období nemohou zdržet namáhavého cvičení.
• Subjekty nebo manželé (nebo partneři), kteří plánují otěhotnět nebo otěhotnět neplánovaně, nejsou schopni používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (např. použití/implantace hormonální antikoncepce nebo správně umístěné nitroděložní tělísko, sterilizační operace (vazektomie, podvázání vejcovodů). atd.), bariérová metoda (spermicid a kondom, současné použití antikoncepční bránice, vaginální houby nebo cervikálního uzávěru)), po dobu od informovaného souhlasu do 90 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
• Subjekty, které zkoušející považuje za nezpůsobilé pro klinickou studii z jiných důvodů, než jsou výše uvedená kritéria pro zařazení/vyloučení.