Een onderzoek ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetische eigenschappen van IN-A002-zalf bij gezonde volwassen mannelijke vrijwilligers en milde tot matige atopische dermatitispatiënten

[Deel A] 1a studie

Inclusiecriteria:

• Gezonde volwassen mannelijke vrijwilligers van 19 jaar of ouder wanneer de geïnformeerde toestemming is verkregen.
• Degenen met een lichaamsgewicht van meer dan 50,0 kg, met body mass index (BMI) BMI ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2 bij screening.
• Degenen die geen huidaandoening of -beschadiging hebben (inclusief littekens, tatoeages, zware sproeten) die de absorptie van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden, of geen zwaar haar hebben in het gebied waar het geneesmiddel wordt aangebracht.
• Degenen die geen aangeboren of chronische ziekte hebben, of pathologische symptomen of bevindingen in het resultaat van medisch onderzoek.
• Degenen die in aanmerking komen voor deze studie na beoordeling van de onderzoeker in screeningtests die zijn vastgesteld afhankelijk van de kenmerken van het onderzoeksproduct (onderzoeken door interview, klinische laboratoriumtest, vitale functies, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen elektrocardiogram (ECG)).
• Degenen die deze klinische proef volledig hebben begrepen door middel van gedetailleerde uitleg, waren bereid vrijwillig deel te nemen aan deze studie en stemden ermee in om voorafgaand aan de screeningprocedure schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met de volgende eerdere/huidige geschiedenis naast ervaring of geschiedenis van klinisch significante lever-, nier-, neurologische, psychiatrische, respiratoire, endocriene, hematologische, maligniteit, urogenitale, cardiovasculaire, spijsverterings- of musculoskeletale aandoeningen:

  ① Atopische dermatitis ② Psoriasis ③ Eczeem ④ Contactdermatitis ⑤ Trombocytopenie ⑥ Bloedarmoede ⑦ Neutropenie ⑧ Latente of actieve tuberculose

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (bijv. anafylactische reactie of angio-oedeem) voor de geneesmiddelen, waaronder Janus-kinaseremmers en hulpstoffen, en andere geneesmiddelen (aspirine, penicilline-antibiotica, macrolide-antibiotica), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid.
• Vermoedelijke acute virale of bacteriële infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte datum van eerste toepassing, of koorts (lichaamstemperatuur in het trommelvlies ≥ 38,0ºC) op het moment van screening.

• De volgende klinisch significante bevindingen op 12-afleidingen ECG bij screening:

  • QTc > 450 ms
  • PR-interval > 200 ms
  • QRS-duur > 120 ms

• Een van de volgende afwijkingen in klinische laboratoriumtests bij screening:

  • Bloedbeeld (bloedplaatjes- of ANC-niveau < 0,5 x ondergrens van normaal);
  • Leverfunctietest (AST, ALT, ALP, γ-GTP of totale bilirubinespiegel is ≥ 2 x bovengrens van normaal);
  • Serumcreatininewaarde die buiten het referentiebereik ligt, of een geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) < 60 ml/min/1,73 m2 zoals bepaald door de CKD-EPI-vergelijking (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration);
  • Positieve anti-HCV-, HBs Ag-, HIV Ag/Ab-, Syfilis-RPR- of IGRA-test.
• Proefpersonen die levende vaccins hebben gekregen binnen 3 maanden voorafgaand aan de verwachte eerste aanvraagdatum, of proefpersonen die van plan zijn om levende vaccins te krijgen gedurende een periode vanaf de geïnformeerde toestemming tot het post-studiebezoek (PSV).
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of die een positieve urinetest hebben voor drugsmisbruik.

• Proefpersonen die bij de screening de volgende vitale functies vertoonden, gemeten na een rustperiode van ten minste 3 minuten:

  • Systolische bloeddruk in zittende houding ≥ 150 mmHg of ≤ 90 mmHg.
  • Zittende diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg of ≤ 60 mmHg.
  • Hartslag bij zitten ≤ 40 slagen per minuut of ≥ 100 slagen per minuut.
• Proefpersonen die zich vanaf 2 weken voorafgaand aan de verwachte eerste aanvraagdatum bij PSV niet continu kunnen onthouden van zonnebaden of kunstmatige zonnebrand.
• Proefpersonen die geneesmiddelen op recept of oosterse medicijnen hebben gebruikt die de kenmerken van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte datum van eerste toepassing, of proefpersonen die vrij verkrijgbare geneesmiddelen of vitaminepreparaten hebben ingenomen binnen 10 dagen voorafgaand aan de verwachte datum van eerste toepassing, of proefpersonen van wie wordt verwacht dat ze de bovengenoemde geneesmiddelen zullen gebruiken gedurende een periode vanaf de geïnformeerde toestemming tot PSV (als de onderzoeker echter oordeelt dat het geneesmiddel geen invloed heeft op de beoordeling van het onderzoeksproduct, kan de proefpersoon deelnemen aan de klinische proef).
• Proefpersonen die geneesmiddelen hebben gebruikt waarvan bekend is dat ze significant inducerende (bijv. Barbituraten) of geneesmiddelmetaboliserende enzymen remmen binnen 1 maand voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum.
• Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 6 maanden voorafgaand aan de verwachte initiële aanvraagdatum (voor de voltooiingsdatum van andere klinische onderzoeken wordt de volgende datum echter berekend als 1 dag op basis van de laatste aanvraagdatum).
• Proefpersonen die volbloed hebben gedoneerd binnen 2 maanden voorafgaand aan de verwachte initiële aanvraagdatum of aferese binnen 1 maand, of een bloedtransfusie hebben gekregen binnen 1 maand voorafgaand aan de verwachte initiële aanvraagdatum, of proefpersonen die zich niet continu kunnen onthouden van bloeddonatie gedurende een periode van de geïnformeerde toestemming aan PSV.

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 21 eenheden/week (1 eenheid = 10 g = 12,5 ml pure alcohol) binnen 6 maanden voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum, of proefpersonen die zich gedurende een periode van de geïnformeerde toestemming aan PSV.

  ☞De hoeveelheid alcohol (g) = alcoholconsumptie (ml) x alcoholgehalte (%) x 0,8

• Proefpersonen met een geschiedenis van gemiddeld gebruik van 10 sigaretten per dag binnen 3 maanden voorafgaand aan de verwachte datum van eerste aanvraag, en proefpersonen die niet kunnen stoppen met roken gedurende een periode van 24 uur voorafgaand aan de verwachte datum van eerste aanvraag tot het laatste bloedafnamepunt.
• Proefpersonen die vanaf 48 uur voorafgaand aan de verwachte eerste aanvraagdatum voor PSV grapefruitbevattend voedsel hebben geconsumeerd, of proefpersonen die gedurende deze periode niet kunnen vermijden om grapefruitbevattend voedsel te gebruiken.
• Proefpersonen die cafeïnehoudend voedsel (koffie, groene thee, zwarte thee, koolzuurhoudende dranken, melk met koffiesmaak, tonics, enz.) consumeerden vanaf 24 uur voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum tot het laatste bloedafnamepunt, of proefpersonen die dat niet kunnen vermijd het drinken van cafeïnehoudend voedsel tijdens deze periode.
• Proefpersonen die vanaf 48 uur voorafgaand aan de verwachte datum van eerste aanvraag bij PSV regelmatig meer dan dagelijkse fysieke activiteit uitoefenen, of proefpersonen die zich gedurende deze periode niet kunnen onthouden van zware inspanning.
• Onderwerpen of echtgenoten (of partners) die een plan hebben voor zwangerschap of ondanks een ongeplande zwangerschap, zijn niet in staat om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. gebruik/implantatie van hormonaal anticonceptiemiddel of correct geplaatst spiraaltje, sterilisatiechirurgie (vasectomie, , enz.), barrièremethode (zaaddodend middel en condoom, gelijktijdig gebruik van anticonceptie-membraan, vaginaal sponsje of cervicaal kapje)), gedurende een periode vanaf de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• Proefpersonen die door de onderzoeker niet in aanmerking komen voor de klinische studie vanwege andere redenen dan de bovenstaande opname-/uitsluitingscriteria.

[Deel B] 1b Studie

Inclusiecriteria:

• Volwassen mannelijke vrijwilligers van ≥ 19 jaar en ≤ 65 jaar wanneer de geïnformeerde toestemming is verkregen.
• BMI ≥ 18,0 en ≤ 30,0 kg/m2 bij screening.
• Proefpersonen die deze klinische studie volledig hebben begrepen door middel van gedetailleerde uitleg, waren bereid om vrijwillig deel te nemen aan deze studie en stemden ermee in om voorafgaand aan de screeningprocedure schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Bevestigde diagnose van AD volgens de criteria van Hanifin en Rajka (1980).
• AD-laesies die per onderzoeksproduct kunnen worden aangebracht, met een minimum van 5% tot een maximum van 30% BSA-betrokkenheid bij screening.
• AD gediagnosticeerd door EASI-score van mild (EASI < 16) of matig (16 ≤ EASI < 23) bij screening.
• Bloedvaten waarvan de bloedmonsterafname mogelijk beschikbaar is voor PK-analyse.
• Proefpersonen die in aanmerking komen voor dit onderzoek op basis van het oordeel van de onderzoeker in screeningtests die zijn vastgesteld afhankelijk van de kenmerken van het onderzoeksproduct (onderzoeken door middel van een interview, klinische laboratoriumtest, vitale functies, lichamelijk onderzoek, 12-afleidingen ECG).

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen met de volgende eerdere/huidige geschiedenis naast bewijs of geschiedenis van klinisch significante huidaandoeningen anders dan AD (de patiënten met huidaandoeningen die mogelijk geen invloed hebben op de AD-behandeling), lever-, nier-, neurologische, psychiatrische, respiratoire, endocriene, hematologische, maligniteit, urogenitale, cardiovasculaire, spijsverterings- of musculoskeletale aandoeningen:

  ① Trombocytopenie ② Anemie ③ Neutropenie ④ Erytrodermie ⑤ Latente of actieve tuberculose

• Klinisch significante systemische of actuele huidinfectie bij screening.
• Proefpersonen die systemische corticosteroïden of immunosuppressiva hebben gebruikt die AD-gerelateerde tekenen en symptomen kunnen beïnvloeden binnen 4 weken voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum; proefpersonen die systemische ontstekingsremmende of immunomodulerende geneesmiddelen en systemische antibiotica hebben gebruikt die AD-gerelateerde tekenen en symptomen kunnen beïnvloeden binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum; proefpersonen die een UV-lichttherapie hebben gekregen om AD-gerelateerde symptomen te verminderen; proefpersonen van wie wordt verwacht dat ze de bovengenoemde geneesmiddelen of therapie binnen de duur van het onderzoek zullen gebruiken (de proefpersoon die gedurende ten minste 3 maanden een corticosteroïd-inhalator of neusspray met een stabiele dosis gebruikt, mag deelnemen aan de klinische proef).
• Behandeling met orale antihistaminica of topische geneesmiddelen (topische corticosteroïden of calcineurineremmers, topische antihistaminica, topische antimicrobiële medicatie) die AD-gerelateerde tekenen en symptomen kunnen beïnvloeden vóór de verwachte eerste toepassingsdatum of binnen 5 levenslevens, of patiënten van wie wordt verwacht dat ze neem de bovenstaande geneesmiddelen binnen de duur van het onderzoek (de proefpersoon die een nasale antihistaminespray gebruikt voor de behandeling van allergische rhinitis kan echter deelnemen aan de klinische proef).
• Proefpersonen van wie het haar op de toedieningsplaats van het geneesmiddel mogelijk niet beschikbaar is vanaf 2 weken voorafgaand aan de verwachte eerste aanbrengdatum bij PSV.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van overgevoeligheid (bijv. anafylactische reactie of angio-oedeem) voor de geneesmiddelen, waaronder Janus-kinaseremmers en hulpstoffen, en andere geneesmiddelen (aspirine, penicilline-antibiotica, macrolide-antibiotica), of proefpersonen met een voorgeschiedenis van klinisch significante overgevoeligheid.
• Vermoedelijke acute virale of bacteriële infectie binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte datum van eerste toepassing, of koorts (lichaamstemperatuur in het trommelvlies ≥ 38,0ºC) op het moment van screening.

• De volgende klinisch significante bevindingen op 12-afleidingen ECG bij screening:

  • QTc > 450 ms
  • PR-interval > 200 ms
  • QRS-duur > 120 ms

• Een van de volgende afwijkingen in klinische laboratoriumtests op het moment van screening:

  • Bloedplaatjes- of ANC-niveau < 0,5 x ondergrens van normaal;
  • ASAT-, ALAT-, ALP-, γ-GTP- of totale bilirubinespiegel is ≥ 2 x bovengrens van normaal;
  • Serumcreatininewaarde die buiten het referentiebereik ligt, of een eGFR < 60 ml/min/1,73 m2 zoals bepaald door de CKD-EPI-vergelijking;
  • Positieve anti-HCV-, HBs Ag-, HIV Ag/Ab-, Syfilis-RPR- of IGRA-test.
• Proefpersonen die levende vaccins hebben gekregen binnen 3 maanden voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum, of proefpersonen die van plan zijn om levende vaccins te krijgen gedurende een periode vanaf de geïnformeerde toestemming tot PSV.
• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van drugsmisbruik of die een positieve urinetest hebben voor drugsmisbruik.

• Proefpersonen die bij de screening de volgende vitale functies vertoonden, gemeten na een rustperiode van ten minste 3 minuten:

  • Systolische bloeddruk in zittende houding ≥ 150 mmHg of ≤ 90 mmHg.
  • Zittende diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg of ≤ 60 mmHg.
  • Hartslag bij zitten ≤ 40 slagen per minuut of ≥ 100 slagen per minuut.
• Proefpersonen die geneesmiddelen op recept of oosterse medicijnen hebben gebruikt die de kenmerken van het onderzoeksproduct kunnen beïnvloeden binnen 2 weken voorafgaand aan de verwachte datum van eerste toepassing, of proefpersonen die vrij verkrijgbare geneesmiddelen of vitaminepreparaten hebben ingenomen binnen 10 dagen voorafgaand aan de verwachte datum van eerste toepassing, of proefpersonen van wie wordt verwacht dat ze de bovenstaande geneesmiddelen gebruiken gedurende een periode vanaf de geïnformeerde toestemming tot PSV (als de onderzoeker echter oordeelt dat het geneesmiddel geen invloed heeft op het PK-profiel van het onderzoeksproduct, kan de proefpersoon deelnemen aan de klinische proef).
• Proefpersonen die hebben deelgenomen aan andere klinische onderzoeken binnen 6 maanden voorafgaand aan de verwachte initiële aanvraagdatum (voor de voltooiingsdatum van andere klinische onderzoeken wordt de volgende datum echter berekend als 1 dag op basis van de laatste aanvraagdatum).
• Proefpersonen die volbloed hebben gedoneerd binnen 2 maanden voorafgaand aan de verwachte initiële aanvraagdatum of aferese binnen 1 maand, of een bloedtransfusie hebben gekregen binnen 1 maand voorafgaand aan de verwachte initiële aanvraagdatum, of proefpersonen die zich niet continu kunnen onthouden van bloeddonatie gedurende een periode van de geïnformeerde toestemming aan PSV.

• Proefpersonen met een voorgeschiedenis van regelmatig alcoholgebruik van meer dan 21 eenheden/week (1 eenheid = 10 g = 12,5 ml pure alcohol) binnen 6 maanden voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum, of proefpersonen die zich gedurende een periode van de geïnformeerde toestemming aan PSV.

  ☞De hoeveelheid alcohol (g) = alcoholconsumptie (ml) x alcoholgehalte (%) x 0,8

• Proefpersonen met een geschiedenis van gemiddeld gebruik van 10 sigaretten per dag binnen 3 maanden voorafgaand aan de verwachte datum van eerste aanvraag, en proefpersonen die niet kunnen stoppen met roken gedurende een periode van 24 uur voorafgaand aan de verwachte datum van eerste aanvraag tot het laatste bloedafnamepunt.
• Proefpersonen die vanaf 48 uur voorafgaand aan de verwachte eerste aanvraagdatum voor PSV grapefruitbevattend voedsel hebben geconsumeerd, of proefpersonen die gedurende deze periode niet kunnen vermijden om grapefruitbevattend voedsel te gebruiken.
• Proefpersonen die cafeïnehoudend voedsel (koffie, groene thee, zwarte thee, koolzuurhoudende dranken, melk met koffiesmaak, tonics, enz.) consumeerden vanaf 24 uur voorafgaand aan de verwachte eerste toepassingsdatum tot het laatste bloedafnamepunt, of proefpersonen die dat niet kunnen vermijd het drinken van cafeïnehoudend voedsel tijdens deze periode.
• Proefpersonen die vanaf 48 uur voorafgaand aan de verwachte datum van eerste aanvraag bij PSV regelmatig meer dan dagelijkse fysieke activiteit uitoefenen, of proefpersonen die zich gedurende deze periode niet kunnen onthouden van zware inspanning.
• Onderwerpen of echtgenoten (of partners) die een plan hebben voor zwangerschap of ondanks een ongeplande zwangerschap, zijn niet in staat om een ​​zeer effectieve anticonceptiemethode te gebruiken (bijv. gebruik/implantatie van hormonaal anticonceptiemiddel of correct geplaatst spiraaltje, sterilisatiechirurgie (vasectomie, , enz.), barrièremethode (zaaddodend middel en condoom, gelijktijdig gebruik van anticonceptie-membraan, vaginaal sponsje of cervicaal kapje)), gedurende een periode vanaf de geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
• Proefpersonen die door de onderzoeker niet in aanmerking komen voor de klinische studie vanwege andere redenen dan de bovenstaande opname-/uitsluitingscriteria.