Sledování vs. endoskopická léčba Barrettova jícnu s dysplazií nízkého stupně (SURVENT)

Metodologie:

Do multicentrické studie budou zařazeni pacienti s Barrettovým jícnem a dysplazií nízkého stupně. Pacienti budou randomizováni do endoskopické eradikační terapie nebo endoskopického sledování.

Subjekty v randomizované kontrolní studii a observační kohortové studii podstupující dozorovou endoskopii podstoupí dozorové biopsie ve 4 kvadrantech každý 1 cm v celém rozsahu Barrettova jícnu pomocí protokolu biopsie v Seattlu spolu s cílenými biopsiemi z jakýchkoli viditelných lézí. Pro incidentní dysplazii nízkého stupně (nově diagnostikovaná dysplazie nízkého stupně – do 12 měsíců od zařazení) budou kontrolní endoskopie prováděny každých 6 měsíců po dobu prvního roku a poté každoročně až do konce období studie. U prevalentní dysplazie nízkého stupně (diagnostikované > 1 rok před zařazením do studie) budou každoročně až do konce období studie prováděny kontrolní endoskopie. Počet hodnocení bude záviset na době zápisu subjektu s maximální dobou sledování 4 roky.

Subjekty podstupující endoskopickou eradikační terapii budou podstupovat radiofrekvenční ablaci každé 2-3 měsíce, dokud nebude dosaženo úplné eradikace střevní metaplazie (CE-IM) nebo dokud nebude aplikováno 5 ošetření, podle toho, co nastane dříve. Po dosažení CE-IM bude sledovací endoskopie prováděna každých 6 měsíců po dobu prvního roku a poté každoročně až do konce období studie. Surveillance biopsie budou získány pomocí standardizovaného protokolu.

Subjekty budou kontaktovány 48–72 hodin a 30 dní po zahájení procedury. Všem subjektům bude také pololetně zasílat navazující telefonní hovory zaslepeného centrálního studijního koordinátora.

Studijní centra:

Aby se maximalizovala zobecnitelnost výsledků, bude tato randomizovaná kontrolovaná studie provedena v různých prostředích praxe, která zahrnují centra terciární péče, uzavřené sítě zdravotní péče a velké komunitní praxe na přibližně 21 místech.

Předpokládaný počet účastníků:

680

• Randomizovaná kontrolní studie: 530 subjektů (265 na rameno studie)
• Pozorování: 150 subjektů (skupina 1, n=100 a kohorta 2 n=50)

Statistická metodika:

Výpočty velikosti vzorku a výkonu byly provedeny pro primární cílový bod pomocí analýzy času do události. K přiblížení očekávané míry progrese v každém rameni studie byly použity odhady z dostupných publikovaných údajů. Na základě předchozích klinických studií používajících podobnou metodologii k potvrzení diagnózy dysplazie nízkého stupně expertním patologickým přehledem tým odhaduje, že 15 % pacientů s dysplazií nízkého stupně by postoupilo ke složenému primárnímu cílovému parametru v rameni se sledováním ve srovnání s 6 % v endoskopické eradikaci terapeutické rameno. T plánuje shromažďovat subjekty po dobu 3,5 roku a sledovat je v průběhu času a zaznamenávat jejich čas do progrese k primárnímu cílovému bodu nebo jejich čas cenzury, pokud nepostupují. Následné sledování bude pokračovat přibližně 1 rok po zařazení posledního subjektu. Při použití tohoto termínu sledování a za předpokladu exponenciální křivky přežití v každé skupině a jedné prozatímní analýzy účinnosti a marnosti je pro analýzu v každé skupině zapotřebí 213 subjektů, aby bylo dosaženo 80% výkonu pomocí oboustranné hladiny 0,05 alfa. S ohledem na 10% míru non-adherence (opotřebení, zkřížení subjektu) tým plánuje zapsat a randomizovat celkem 530 subjektů (265 na rameno studie), kteří splňují kritéria způsobilosti. Pro tento výpočet velikosti vzorku byla použita konzervativní rychlost progrese vzhledem k významné heterogenitě v rychlostech progrese v publikované literatuře. Uznáváme, že odhad velikosti vzorku je založen na předpokladech, a pokud je předpokládaná četnost událostí nižší, než se očekávalo, může dojít ke snížení výkonu. Aby se snížila pravděpodobnost podhodnocené studie v důsledku nesprávných předpokladů, navrhuje se provést zaslepený přehodnocení velikosti vzorku, jakmile bude dosaženo přibližně 40 % požadovaných událostí.

Všichni randomizovaní jedinci, kteří nebyli při indexové endoskopii identifikováni s dysplazií vysokého stupně nebo postendoskopickým adenokarcinomem jícnu, jsou definováni jako populace se záměrem léčit (ITT). Doba do progrese se vypočítá od doby randomizace do data endoskopie, kdy je detekována dysplazie vysokého stupně/slizniční postendoskopický adenokarcinom jícnu/invazivní postendoskopický adenokarcinom jícnu. Pokud k progresi nikdy nedojde, bude celková doba, po kterou je subjekt sledován, použita jako doba cenzury. Čas do cenzury nebo progrese k primárnímu cíli sledování oproti endoskopické eradikační terapii bude porovnán log-rank testem, pokud není porušen předpoklad proporcionálních rizik. Průběžné měření délky Barrettova jícnu bude zahrnuto do primárního modelu jako nezávislá proměnná. U všech předem specifikovaných analýz bude konečné oboustranné p<0,05 indikovat statistickou významnost. Tato studie má otestovat primární hypotézu. Nabízí však také příležitost provést několik analýz zaměřených na další důležité výsledky pacientů. Budou provedeny analýzy k identifikaci rizikových faktorů progrese, jakož i faktorů spojených s následnou nepřítomností dysplazie nízkého stupně během sledování pomocí logistických regresních analýz. Budou zkoumány potenciální matoucí výchozí proměnné, jako je demografie, přítomnost viditelných lézí, potvrzená dysplazie nízkého stupně, multifokální dysplazie nízkého stupně a rozdíly v centru.