Vliv podávání metforminu na klinický výsledek rakoviny tlustého střeva stadia IV

Rakovina tlustého střeva je závažným problémem veřejného zdraví a jednou z nejčastějších rakovin na světě. S Ročně je s tímto onemocněním diagnostikováno více než 1,36 milionu pacientů. Přibližně 694 000 úmrtí souvisejících s rakovinou tlustého střeva se vyskytuje ročně, což představuje 8,5 % všech úmrtí souvisejících s rakovinou a činí z kolorektálního karcinomu (CRC) třetí nejčastější příčinu úmrtí.

Bylo identifikováno několik rizikových faktorů rakoviny tlustého střeva, včetně zvyšujícího se věku, kouření, černé rasy, obezity, diety s nízkým obsahem vlákniny a bohaté zpracované stravy nebo tzv. západní diety, inzulinové rezistence, obezity, cukrovky 2. typu a metabolického syndromu. (Kaneko et al., 2014).

Zvýšená tělesná hmotnost a diabetes 2. typu jsou spojovány s mnoha typy rakoviny. Tato asociace byla primárně připisována inzulínové rezistenci a klastrovým faktorům metabolického syndromu, o kterých se předpokládá, že také hrají aditivní karcinogenní roli. (Inoue a Tsugane, 2012). Konkrétně diabetes byl navržen jako rizikový faktor pro mnoho rakovin, včetně rakoviny tlustého střeva, prsu, prostaty, ledvin a slinivky břišní (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). Inzulínová rezistence u pacientů s diabetem může podporovat tumorigenezi zvýšením hladin inzulínu podobného růstového faktoru 1, steroidních pohlavních hormonů a zánětu (Jaiving M, 2010). Kromě toho, takzvaná západní strava, bohatá na zpracované potraviny a maso, sedavý způsob života a obezita mohou být zprostředkovány hyperinzulinémií. (Inoue a Tsugane, 2012).

Glukóza, kofaktor všech rizikových faktorů, je jedním ze zdrojů energie pro nádorové buňky k podpoře jejich růstu a proliferace. Nádorové buňky jsou závislé na příjmu aminokyselin, jako je glutamin. Příjem glukózy je regulován signalizací růstového faktoru v normálních on-proliferujících buňkách. Aktivace receptorů růstových faktorů stimuluje změny v intracelulární signalizaci, což následně modifikuje metabolické dráhy na podporu proliferativního růstu. Hyperglykémie je často mylně považována za jediný zdroj výživy pro rakovinu u pacientů s diabetem, i když ve skutečnosti rakovinné buňky mohou prosperovat s využitím jiných zdrojů energie podporovaných genetickými mutacemi a aberantní intracelulární signalizací (Handelsman et al., 2013). Bylo prokázáno, že inzulín ovlivňuje růst jak normálních, tak neoplastických epiteliálních buněk a má schopnost podporovat mitózu in vitro, přímo nebo nepřímo prostřednictvím inzulínu podobného růstového faktoru 1 (IGF-1). Bylo navrženo, že inzulin a inzulinu podobné růstové faktory se mohou podílet na karcinogenezi tlustého střeva (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). Inzulin působí jako růstový faktor a inzulinové receptory jsou přítomny v normálních a maligních kolorektálních buňkách. Tento účinek by byl potencován hyperglykémií, která indukuje sekreci inzulínu (Trevisan et al., 2001). To bylo prokázáno prostřednictvím Několik studií ukázalo, že abnormální metabolismus glukózy je spojen se zvýšeným rizikem rakoviny tlustého střeva (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

Primární léčbou rakoviny tlustého střeva v několika fázích je chirurgické odstranění části tlustého střeva nebo celého tlustého střeva (kolektomie). většina případů však potřebuje po operaci chemoterapii, aby se zvýšila pravděpodobnost vyléčení, zejména pokud se rakovina tlustého střeva rozšířila do blízkých lymfatických uzlin. Radiační terapie je také dostupná po operaci, ale hlavně nezlepšuje míru vyléčení u lidí s rakovinou tlustého střeva a častěji u lidí s rakovinou konečníku. U pacientů s karcinomem tlustého střeva stadia III je přidání oxaliplatiny k režimu 5-FU a LV známo jako FOLFOX, který se stal adjuvantní terapií zlatého standardu. Vzhledem k tomu, že pacienti neabsolvovali žádnou předchozí chemoterapii pro metastatické onemocnění, bylo provedeno několik studií, kde se podle názoru odborníků doporučuje chemoterapie FOLFOX nebo CAPOX. (Goldberg, R. M. (2006) Metformin je známý jako hypoglykemické činidlo, které reguluje homeostázu glukózy inhibicí produkce glukózy v játrech a zvýšením příjmu glukózy ve svalech. Navíc je to první linie perorální terapie používaná při léčbě diabetu II. Během posledního desetiletí se zvýšil zájem o vztah mezi metforminem a rakovinou tlustého střeva, včetně nástupu a prognózy. V některých studiích může mít metformin protirakovinné účinky jak in vivo, tak in vitro Pro protirakovinné účinky metforminu byly navrženy různé mechanismy. Několik základních studií prokázalo, že metformin inhibuje proliferaci, metabolismus a angiogenezi rakovinných buněk aktivací adenosinmonofosfátem aktivované proteinkinázy (AMPK). AMPK hraje klíčovou roli při udržování buněčných funkcí za podmínek s omezenou energií. Aktivovaný AMPK inhibuje syntézu glukózy, lipidů, proteinů a buněčný růst za obecných podmínek (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Inhibuje také signalizaci mTOR (savčí cíl rapamycinu), následně inhibuje syntézu proteinů a buněčnou proliferaci, což může být přímý mechanismus pohánějící metforminem zprostředkovanou supresi růstu rakovinných buněk. Bylo navrženo několik dalších protirakovinných mechanismů, včetně inhibice hladin sérového inzulínu a inzulínu podobného růstového faktoru 1 (Kalaany NY, 2009), který ve stavech inzulínové rezistence působí v játrech snižováním systémových hladin glukózy a zlepšováním sekundární hyperinzulinémie, čímž zabraňuje účinky na růst a progresi nádoru (Pollak MN, 2012), snížení exprese proteinu cyklinu D1 (Bensahra I, 2008), aktivace apoptotických drah (Isakovic A, 2007), zvrácení účinků vysokoenergetické diety při podpoře růstu rakoviny tlustého střeva inhibicí exprese syntázy mastných kyselin (Algirec, 2010) Přestože bylo identifikováno několik mechanismů, je nutné určit další neznámé protinádorové mechanismy metforminu, aby bylo možné identifikovat vhodné cíle rakoviny. Nedávná studie zjistila, že léčba metforminem snížila zánětlivou signalizaci interleukinu 6 (IL-6) a signalizaci epiteliálního mezenchymálního přechodu (EMT) pomocí vysoce výkonných dat, a poté experimentálně testovala mechanismus prostřednictvím lidských buněčných linií invitro (Kang et al, 2018). Studie o účinku metforminu na dráhu IL-6 však klinicky nikdy nebyla řešena.

U rakoviny tlustého střeva bylo provedeno několik klinických a preklinických studií o preventivním a protinádorovém účinku metforminu. Většina studií je však malých a retrospektivních a hodnotila protinádorové účinky metforminu specificky u pacientů s rakovinou se současným diabetem. Některé z těchto studií ukázaly, že diabetici s rakovinou tlustého střeva, kteří dostávali léčbu metforminem, měli lepší výsledky. Retrospektivní korejská studie s 595 diabetickými pacienty ve stádiu I až IV CRC prokázala, že ti, kteří dostávali metformin, měli 3leté celkové přežití (OS) 89,6 oproti 87,9 % (P 1⁄4 ,018) a 3letá míra přežití specifická pro CRC 92,4 % oproti 90,8 % (P 1⁄4 0,042) ve srovnání s těmi, kteří metformin nedostávali.2 Po úpravě podle věku, pohlaví, indexu tělesné hmotnosti (BMI), inzulínové terapie, užívání jiných derivátů sulfonylmočoviny, stádia onemocnění, užívání aspirinu a trvání diabetu zůstal příjem metforminu a časné stádium nádoru nezávislými příznivými prognostickými faktory pro úmrtnost specifickou na CRC . Další retrospektivní studie u diabetických pacientů s CRC všech stadií zjistila medián OS 76,9 měsíce u příjemců metforminu oproti 56,9 měsíce u těch, kteří metformin nedostávali (P 1⁄4 0,048); opět po úpravě o možné matoucí faktory bylo zjištěno, že pacienti s diabetem 2. typu léčení metforminem mají 30% relativní zlepšení OS ve srovnání s pacienty s diabetem léčenými jinými antidiabetiky. Metaanalýza a populační studie ukázaly, že užívání metforminu u diabetických pacientů snižuje riziko rozvoje CRC. Metaanalýza publikovaných dat z retrospektivních a případových kontrolních studií, které zahrnovaly 108 161 pacientů s diabetem 2. typu, ukázala, že metformin významně snížil riziko rozvoje CRC (relativní riziko, 0,63; 95% interval spolehlivosti, 0,50-0,79; P 1⁄4 0,001).5 Populační tchajwanská studie 493 704 mužů a 502 139 žen bez CRC na začátku zjistila, že uživatelé metforminu měli o 27 % relativně nižší riziko rozvoje CRC.

Nedávná studie fáze 2 navíc vůbec poprvé klinicky testovala účinnost a bezpečnost metforminu v kombinaci s 5-fluorouracilem (5-FU) u pacientů s progresivním a refrakterním metastatickým karcinomem tlustého střeva (Vanessa C, 2016). na základě preklinických studií, které ukázaly, že tato kombinace má synergickou cytotoxicitu v buněčných liniích CRC a hepatocelulárního karcinomu (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Navzdory nepřímým důkazům, že metformin má protirakovinnou aktivitu, zůstávají v několika studiích jeho antiproliferativní účinky na pacienty s rakovinou neznámé, zejména mezi dvěma populacemi, nediabetickými pacienty a neléčenými pacienty s metastatickým karcinomem tlustého střeva (Vanessa C et al, 2016 ).

Cíl studia:

Studovat potenciální zesílení onkologického účinku metforminu vedle standardního režimu FOLFOX u pacientů s nediabetickým metastatickým karcinomem tlustého střeva.