De impact van toediening van metformine op de klinische uitkomst van darmkanker in stadium IV

Darmkanker is een belangrijk probleem voor de volksgezondheid en een van de meest voorkomende vormen van kanker wereldwijd. Met Jaarlijks worden meer dan 1,36 miljoen patiënten gediagnosticeerd met deze ziekte. Ongeveer 694.000 sterfgevallen als gevolg van darmkanker komen per jaar voor, goed voor 8,5% van alle aan kanker gerelateerde sterfgevallen en maken colorectale kanker (CRC) de derde meest voorkomende doodsoorzaak.

Meerdere risicofactoren voor darmkanker werden geïdentificeerd, waaronder toenemende leeftijd, roken, zwart ras, zwaarlijvigheid, vezelarm en rijk bewerkt voedseldieet of zogenaamd westers dieet, insulineresistentie, zwaarlijvigheid, diabetes type 2 en het metabool syndroom. (Kaneko et al., 2014).

Een verhoogd lichaamsgewicht en diabetes type 2 zijn in verband gebracht met vele soorten kanker. Deze associatie wordt voornamelijk toegeschreven aan insulineresistentie en clusterfactoren van het metabool syndroom waarvan wordt aangenomen dat ze ook een additieve kankerverwekkende rol spelen. (Inoue en Tsugane, 2012). Met name diabetes is voorgesteld als een risicofactor voor veel kankers, waaronder colon-, borst-, prostaat-, nier- en alvleesklierkanker (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). Insulineresistentie bij patiënten met diabetes kan het ontstaan ​​van tumoren bevorderen door de niveaus van insulineachtige groeifactor 1, steroïde geslachtshormonen en ontsteking te verhogen (Jaiving M, 2010). Bovendien kunnen het zogenaamde westerse dieet, rijk aan bewerkte voedingsmiddelen en vleeswaren, een sedentaire levensstijl en zwaarlijvigheid worden gemedieerd door hyperinsulinemie. (Inoue en Tsugane, 2012).

Glucose, de co-factor in alle risicofactoren, is een energiebron voor tumorcellen om de groei en proliferatie ervan te ondersteunen. Tumorcellen zijn afhankelijk van de inname van aminozuren zoals glutamine. De opname van glucose wordt gereguleerd door groeifactorsignalering in normale zich vermenigvuldigende cellen. Activering van groeifactorreceptoren stimuleert veranderingen in intracellulaire signalering, die op hun beurt metabole routes modificeren ter ondersteuning van proliferatieve groei. Hyperglycemie wordt vaak ten onrechte geïmpliceerd als de enige bron van kankervoeding bij patiënten met diabetes, terwijl kankercellen in feite kunnen gedijen door gebruik te maken van andere energiebronnen die worden bevorderd door genetische mutaties en afwijkende intracellulaire signalering (Handelsman et al., 2013). Van insuline is aangetoond dat het de groei van zowel normale als neoplastische epitheelcellen beïnvloedt en het vermogen heeft om mitose in vitro te bevorderen, direct of indirect via insuline-achtige groeifactor 1 (IGF-1). Er is gesuggereerd dat insuline en insulineachtige groeifactoren mogelijk een rol spelen bij het ontstaan ​​van coloncarcinogenese (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). Insuline werkt als een groeifactor en insulinereceptoren zijn aanwezig in normale en kwaadaardige colorectale cellen. Deze werking zou worden versterkt door hyperglykemie die de secretie van insuline induceert (Trevisan et al., 2001). Dat is bewezen door Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat een abnormaal glucosemetabolisme geassocieerd is met een verhoogd risico op darmkanker (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

De primaire behandeling van darmkanker in verschillende stadia is het operatief verwijderen van een deel van de dikke darm of het geheel (colectomie). de meeste gevallen hebben echter na een operatie chemotherapie nodig om de kans op genezing te vergroten, vooral als darmkanker zich heeft verspreid naar nabijgelegen lymfeklieren. Bestralingstherapie is ook beschikbaar na een operatie, maar het verbetert vooral de genezingspercentages niet bij mensen met darmkanker, en vaker bij mensen met endeldarmkanker. Bij patiënten met darmkanker stadium III staat de toevoeging van oxaliplatine aan een regime van 5-FU en LV bekend als FOLFOX, wat de adjuvante gouden standaardtherapie is geworden. Wat patiënten betreft die geen eerdere chemotherapie voor gemetastaseerde ziekte hebben gekregen, zijn er verschillende onderzoeken uitgevoerd waarbij de mening van deskundigen is dat chemotherapie FOLFOX of CAPOX wordt aanbevolen. (Goldberg, R. M. (2006) Metformine staat bekend als een hypoglycemisch middel dat de glucosehomeostase reguleert door de glucoseproductie in de lever te remmen en de opname van spierglucose te verhogen. Bovendien is het de eerstelijns orale therapie die wordt gebruikt bij de behandeling van diabetes type II. Gedurende het afgelopen decennium is er een toenemende belangstelling geweest voor de relatie tussen metformine en colonkanker, inclusief Onset en prognose. In sommige onderzoeken kan metformine kankerbestrijdende effecten hebben, zowel in vivo als in vitro. Er zijn verschillende mechanismen voorgesteld voor de kankerbestrijdende effecten van metformine. Verschillende basisstudies hebben aangetoond dat metformine de proliferatie, het metabolisme en de angiogenese van kankercellen remt door adenosinemonofosfaat-geactiveerde proteïnekinase (AMPK) te activeren. AMPK speelt een cruciale rol bij het handhaven van cellulaire functies onder energiebeperkte omstandigheden. Geactiveerd AMPK remt de synthese van glucose, lipiden, eiwitten en celgroei onder algemene omstandigheden (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Het remt ook mTOR-signalering (zoogdierdoelwit van rapamycine), en remt vervolgens de eiwitsynthese en celproliferatie, wat een direct mechanisme kan zijn dat door metformine gemedieerde onderdrukking van de groei van kankercellen aanstuurt. Er zijn verschillende andere antikankermechanismen voorgesteld, waaronder remming van seruminsuline en insuline-achtige groeifactor 1-spiegels (Kalaany NY, 2009) die in toestanden van insulineresistentie in de lever werken door systemische glucosespiegels te verlagen en secundaire hyperinsulinemie te verbeteren, waardoor de laatste wordt voorkomen. effecten op tumorgroei en -progressie (Pollak MN, 2012), downregulatie van cycline D1-eiwitexpressie (Bensahra I, 2008), activering van apoptotische routes (Isakovic A, 2007), omkering van de effecten van het energierijke dieet bij het bevorderen van de groei van darmkanker door remming van de expressie van vetzuursynthase (Algirec, 2010) Hoewel er verschillende mechanismen zijn geïdentificeerd, is het noodzakelijk om andere onbekende antitumormechanismen van metformine te bepalen om geschikte kankerdoelen te identificeren. Uit een recente studie bleek dat behandeling met metformine interleukine 6 (IL-6) inflammatoire en epitheliale mesenchymale transitie (EMT) signalering verminderde met behulp van high-throughputdata, en testte vervolgens het mechanisme experimenteel door middel van menselijke cellijnen in vitro (Kang et al, 2018). Een onderzoek naar het effect van metformine op de IL-6-route is echter nooit klinisch behandeld.

Met darmkanker zijn verschillende klinische en preklinische onderzoeken uitgevoerd naar het preventieve en antitumoreffect van metformine. De meeste onderzoeken zijn echter klein en retrospectief en hebben de antitumoreffecten van metformine specifiek geëvalueerd bij kankerpatiënten met gelijktijdige diabetes. Sommige van deze onderzoeken hebben aangetoond dat diabetespatiënten met darmkanker die een behandeling met metformine kregen betere resultaten hadden. Een retrospectief Koreaans onderzoek onder 595 diabetespatiënten met stadium I tot IV CRC toonde aan dat degenen die metformine kregen een 3-jaars overall survival (OS) hadden van 89,6 versus 87,9% (P 1⁄4 .018) en 3-jaars CRC-specifieke overlevingspercentages van 92,4% versus 90,8% (P 1⁄4 .042) in vergelijking met degenen die geen metformine kregen.2 Na correctie voor leeftijd, geslacht, body mass index (BMI), insulinetherapie, gebruik van andere sulfonylureumderivaten, ziektestadium, aspirinegebruik en duur van diabetes bleven de ontvangst van metformine en het vroege tumorstadium onafhankelijk gunstige prognostische factoren voor CRC-specifieke mortaliteit . Een andere retrospectieve studie van diabetespatiënten met CRC van alle stadia vond een mediane OS van 76,9 maanden bij metformine-ontvangers versus 56,9 maanden bij degenen die geen metformine kregen (P 1⁄4 .048); nogmaals, na correctie voor mogelijke verstorende factoren bleek dat type 2-diabetespatiënten die met metformine werden behandeld een relatieve verbetering van 30% in OS hadden in vergelijking met diabetespatiënten die met andere antidiabetica werden behandeld. Een meta-analyse en een populatieonderzoek toonden aan dat het gebruik van metformine bij diabetespatiënten het risico op het ontwikkelen van CRC verkleinde. De meta-analyse van gepubliceerde gegevens uit retrospectieve en case-control studies, waaraan 108.161 patiënten met diabetes type 2 deelnamen, toonde aan dat metformine het risico op het ontwikkelen van CRC aanzienlijk verlaagde (relatief risico, 0,63; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,50-0,79; P 1⁄4 0,001).5 Uit een Taiwanese populatiestudie onder 493.704 mannen en 502.139 vrouwen zonder CRC bij baseline bleek dat metforminegebruikers een 27% relatief lager risico hadden op het ontwikkelen van CRC.

Bovendien is in een recent fase 2-onderzoek voor het eerst klinisch getest, waarbij de werkzaamheid en veiligheid van metformine in combinatie met 5-fluorouracil (5-FU) bij patiënten met progressieve en refractaire gemetastaseerde darmkanker werden geëvalueerd (Vanessa C, 2016) op basis van preklinische studies die aantoonden dat deze combinatie synergetische cytotoxiciteit had in CRC- en hepatocellulaire kankercellijnen (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Helaas, ondanks het indirecte bewijs dat metformine antikankeractiviteit heeft, blijven de antiproliferatieve effecten ervan op kankerpatiënten in verschillende onderzoeken onbekend, vooral onder twee populaties, de niet-diabetische patiënten, onbehandelde patiënten met uitgezaaide darmkanker (Vanessa C et al, 2016 ).

Doel studie:

Om de potentiële oncologische effectvergroting van metformine naast het standaard FOLFOX-regime te bestuderen bij niet-diabetische patiënten met gemetastaseerde darmkanker.