Inverkan av metforminadministration på det kliniska resultatet av tjocktarmscancer i steg IV

Tjocktarmscancer är ett betydande folkhälsoproblem och en av de vanligaste cancerformerna i världen. Med årligen diagnostiseras mer än 1,36 miljoner patienter med denna sjukdom. Ungefär 694 000 tjocktarmscancer - associerad dödlighet inträffar per år, vilket står för 8,5 % av alla cancerrelaterade dödsfall och gör kolorektal cancer (CRC) till den tredje vanligaste dödsorsaken.

Flera riskfaktorer för tjocktarmscancer identifierades inklusive ökad ålder, rökning, svart ras, fetma, lågfiberkost och rik bearbetad kost eller som så kallad västerländsk kost, insulinresistens, fetma, typ 2-diabetes och det metabola syndromet. (Kaneko et al.,2014).

Ökad kroppsvikt och typ 2-diabetes har kopplats till många typer av cancer. Denna association har främst tillskrivits insulinresistens och klusterfaktorer av metabolt syndrom som anses också spela additiv cancerframkallande roll. (Inoue och Tsugane, 2012). Diabetes, i synnerhet, har föreslagits som en riskfaktor för många cancerformer, inklusive tjocktarms-, bröst-, prostatacancer, njure och pankreascancer (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). Insulinresistens hos patienter med diabetes kan främja tumörbildning genom att öka nivåerna av insulinliknande tillväxtfaktor 1, steroida könshormoner och inflammation (Jaiving M, 2010). Dessutom kan den så kallade västerländska kosten, rik på bearbetad mat och kött, stillasittande livsstil och fetma förmedlas av hyperinsulinemi. (Inoue och Tsugane, 2012).

Glukos, samfaktorn i alla riskfaktorer, är en energikälla för tumörceller för att stödja dess tillväxt och spridning. Tumörceller är beroende av intaget av aminosyror som glutamin. Glukosupptaget regleras av tillväxtfaktorsignalering i normala celler som prolifererar. Aktivering av tillväxtfaktorreceptorer stimulerar förändringar i intracellulär signalering, vilket i sin tur modifierar metabola vägar till stöd för proliferativ tillväxt. Hyperglykemi är ofta felaktigt inblandad som den enda källan till cancernäring hos patienter med diabetes, när cancerceller faktiskt kan frodas med hjälp av andra energikällor som främjas av genetiska mutationer och avvikande intracellulär signalering (Handelsman et al., 2013). Insulin har visat sig påverka tillväxten av både normala och neoplastiska epitelceller och ha förmågan att främja mitos in vitro, direkt eller indirekt via insulinliknande tillväxtfaktor 1 (IGF-1). Det har föreslagits att insulin och insulinliknande tillväxtfaktorer kan vara involverade i koloncancer (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). Insulin fungerar som en tillväxtfaktor och insulinreceptorer finns i normala och maligna kolorektala celler. Denna verkan skulle förstärkas av hyperglykemi som inducerar utsöndring av insulin (Trevisan et al., 2001). Det bevisades genom Flera studier har visat att onormal glukosmetabolism är associerad med en ökad risk för tjocktarmscancer (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

Den primära behandlingen av tjocktarmscancer i flera stadier är att kirurgiskt avlägsna en del av tjocktarmen eller hela den (kolektomi). dock behöver de flesta fall kemoterapi efter operation för att förbättra sannolikheten för att bli botad, särskilt om tjocktarmscancer har spridit sig till närliggande lymfkörtlar. Strålbehandling är också tillgänglig efter operation, men det förbättrar huvudsakligen inte botningsfrekvensen hos personer med tjocktarmscancer, och oftare för personer med ändtarmscancer. Hos patienter med stadium III tjocktarmscancer är tillägget av oxaliplatin till en regim av 5-FU och LV känt som FOLFOX, som har blivit den adjuvanta guldstandardterapin. När det gäller patienter som inte har fått någon tidigare kemoterapi för metastaserande sjukdom har flera studier gjorts där expertutlåtandet är att kemoterapi FOLFOX eller CAPOX rekommenderas. (Goldberg, R. M. (2006) Metformin är känt som ett hypoglykemiskt medel som reglerar glukoshomeostas genom att hämma leverglukosproduktionen och öka muskelglukosupptaget. Dessutom är det den första linjens orala terapi som används vid behandling av typ II-diabetes. Under det senaste decenniet har det funnits ett ökande intresse för sambandet mellan metformin och tjocktarmscancer, inklusive debut och prognos. I vissa studier kan metformin ha anticancereffekter både in vivo och in vitro. Olika mekanismer har föreslagits för metformins anticancereffekter. Flera grundläggande studier har visat att metformin hämmar cancercellsproliferation, metabolism och angiogenes genom att aktivera adenosinmonofosfataktiverat proteinkinas (AMPK). AMPK spelar en avgörande roll för att upprätthålla cellulära funktioner under energibegränsade förhållanden. Aktiverad AMPK hämmar syntesen av glukos, lipider, proteiner och celltillväxt under allmänna förhållanden (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M ,2006). Det hämmar också mTOR-signalering (däggdjursmål för rapamycin) och hämmar därefter proteinsyntes och cellproliferation, vilket kan vara en direkt mekanism som driver metforminmedierad undertryckning av cancercelltillväxt. Flera andra anticancermekanismer har föreslagits, inklusive hämning av seruminsulin och insulinliknande tillväxtfaktor 1-nivåer (Kalaany NY, 2009) som i tillstånd av insulinresistens verkar i levern genom att sänka systemiska glukosnivåer och förbättra sekundär hyperinsulinemi, vilket förhindrar den senares effekter på tumörtillväxt och progression (Pollak MN, 2012), nedreglering av cyklin D1-proteinuttryck (Bensahra I, 2008), aktivering av apoptotiska vägar (Isakovic A, 2007), vänder effekterna av högenergidieten för att främja tillväxten av tjocktarmscancer genom att hämma uttrycket av fettsyrasyntas (Algirec, 2010) Även om flera mekanismer har identifierats är det nödvändigt att fastställa andra okända antitumörmekanismer för metformin för att identifiera lämpliga cancermål. En nyligen genomförd studie fann att metforminbehandling minskade interleukin 6 (IL-6) inflammatorisk och epitelial mesenkymal övergångssignalering (EMT) med hjälp av data med hög genomströmning och sedan testa mekanismen experimentellt genom mänskliga cellinjer invitro (Kang et al, 2018). En studie om metformins effekt på IL-6-vägen kliniskt har dock aldrig behandlats.

Med tjocktarmscancer har flera kliniska och prekliniska studier om metforminförebyggande och antitumöreffekt utförts. De flesta studier är dock små och retrospektiva och har utvärderat antitumöreffekterna av metformin specifikt hos cancerpatienter med samtidig diabetes. Några av dessa studier har visat att diabetespatienter med tjocktarmscancer som får behandling med metformin hade förbättrade resultat. En retrospektiv koreansk studie av 595 diabetespatienter med stadium I till IV CRC visade att de som fick metformin hade en 3-års överlevnad (OS) på 89,6 jämfört med 87,9 % (P 1⁄4 ,018) och 3-års CRC-specifik överlevnad på 92,4 % mot 90,8 % (P 1⁄4 .042) jämfört med de som inte fick metformin.2 Efter justering för ålder, kön, kroppsmassaindex (BMI), insulinbehandling, användning av andra sulfonureider, sjukdomsstadium, acetylsalicylsyra och varaktighet av diabetes, förblev intag av metformin och tidigt tumörstadium oberoende gynnsamma prognostiska faktorer för CRC-specifik dödlighet . En annan retrospektiv studie av diabetespatienter med CRC i alla stadier fann en median OS på 76,9 månader bland metforminmottagare jämfört med 56,9 månader bland dem som inte fick metformin (P 1⁄4 .048); återigen, efter justering för möjliga störande faktorer, visade sig typ 2-diabetespatienter som behandlats med metformin ha en 30 % relativ förbättring av OS jämfört med diabetespatienter som behandlats med andra antidiabetika. En metaanalys och en populationsbaserad studie visade att användningen av metformin bland diabetespatienter minskade risken att utveckla CRC. Metaanalysen av publicerade data från retrospektiva och fallkontrollstudier, som inkluderade 108 161 patienter med typ 2-diabetes, visade att metformin signifikant minskade risken för att utveckla CRC (relativ risk, 0,63; 95 % konfidensintervall, 0,50-0,79; P 1⁄4 ,001).5 En befolkningsbaserad taiwanesisk studie av 493 704 män och 502 139 kvinnor utan CRC vid baslinjen fann att metforminanvändare hade 27 % relativt lägre risk att utveckla CRC.

Dessutom har en nyligen genomförd fas 2-studie testats kliniskt för allra första gången, som utvärderar effektiviteten och säkerheten av metformin i kombination med 5-fluorouracil (5-FU) hos patienter med progressiv och refraktär metastaserande tjocktarmscancer (Vanessa C, 2016) på basis av prekliniska studier som visade att denna kombination hade synergistisk cytotoxicitet i CRC och hepatocellulära cancercellinjer (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Tyvärr, trots de indirekta bevisen för att metformin har anti-canceraktivitet, i flera studier, är dess anti-proliferativa effekter på cancerpatienter fortfarande okända, särskilt bland två populationer, icke-diabetespatienter, obehandlade patienter med metastaserande tjocktarmscancer (Vanessa C et al, 2016) ).

Syfte med studien:

Att studera den potentiella onkologiska effekten förstärkning av Metformin utöver standard FOLFOX-regimen hos icke-diabetiska metastaserande tjocktarmscancerpatienter.