二甲双胍给药对 IV 期结肠癌临床结果的影响

结肠癌是重大的公共卫生问题，也是全世界最常见的癌症之一。 每年有超过 136 万名患者被诊断患有这种疾病。 每年约有 694,000 例结肠癌相关死亡，占所有癌症相关死亡的 8.5%，使结直肠癌 (CRC) 成为第三大常见死因。

确定了结肠癌的多种危险因素，包括年龄增长、吸烟、黑人种族、肥胖、低纤维和富含加工食品的饮食或所谓的西方饮食、胰岛素抵抗、肥胖、2型糖尿病和代谢综合征。 （Kaneko 等人，2014 年）。

体重增加和 2 型糖尿病与多种癌症有关。 这种关联主要归因于胰岛素抵抗和代谢综合征的集群因素，这些因素被认为也发挥着附加的致癌作用。 （井上和津金，2012）。 具体而言，糖尿病已被认为是许多癌症的危险因素，包括结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌和胰腺癌（Giovannucii 等，2010）、（SteinmausC 等，2011）。 糖尿病患者的胰岛素抵抗可以通过增加胰岛素样生长因子 1、类固醇性激素和炎症的水平来促进肿瘤发生 (Jaiving M, 2010)。 此外，所谓的西方饮食，富含加工食品和肉类，久坐的生活方式和肥胖可能是由高胰岛素血症介导的。 （井上和津金，2012）。

葡萄糖是所有危险因素中的辅因子，是肿瘤细胞支持其生长和增殖的能量来源之一。 肿瘤细胞依赖于谷氨酰胺等氨基酸的摄入。 正常增殖细胞中的葡萄糖摄取受到生长因子信号传导的调节。 生长因子受体的激活刺激细胞内信号传导的变化，进而改变代谢途径以支持增殖生长。 高血糖常常被错误地认为是糖尿病患者癌症营养的唯一来源，而事实上，癌细胞可以利用基因突变和异常细胞内信号传导促进的其他能源而茁壮成长（Handelsman 等，2013）。 胰岛素已被证明可以影响正常和肿瘤上皮细胞的生长，并具有在体外直接或间接通过胰岛素样生长因子 1 (IGF-1) 促进有丝分裂的能力。 有人提出，胰岛素和胰岛素样生长因子可能参与结肠癌发生（Trevisan et al., 2001），Aleksandrova et al., 2011）。 胰岛素充当生长因子，胰岛素受体存在于正常和恶性结直肠细胞中。 高血糖会诱导胰岛素分泌，从而增强这种作用（Trevisan 等，2001）。 多项研究证明，葡萄糖代谢异常与结肠癌风险增加相关（Khaw 等人，2004 年；Hsu 等人，2012 年）。

结肠癌的几个阶段的主要治疗方法是通过手术切除部分或全部结肠（结肠切除术）。 然而，大多数病例在手术后需要化疗以提高治愈的可能性，特别是如果结肠癌已扩散到附近的淋巴结。 手术后也可以进行放射治疗，但它主要不能提高结肠癌患者的治愈率，而对于直肠癌患者来说更常见。 对于 III 期结肠癌患者，在 5-FU 和 LV 方案中添加奥沙利铂被称为 FOLFOX，它已成为辅助金标准治疗。 对于既往未接受过任何转移性疾病化疗的患者，多项研究的专家意见是推荐化疗 FOLFOX 或 CAPOX。 (Goldberg, R. M. (2006) 二甲双胍被称为降血糖药，通过抑制肝脏葡萄糖产生和增加肌肉葡萄糖摄取来调节葡萄糖稳态。 此外，它还是用于治疗 II 型糖尿病的一线口服疗法。 在过去的十年中，人们对二甲双胍与结肠癌之间的关系（包括发病和预后）越来越感兴趣。 在一些研究中，二甲双胍可能在体内和体外都具有抗癌作用，对于二甲双胍的抗癌作用提出了多种机制。 多项基础研究表明，二甲双胍通过激活腺苷单磷酸激活蛋白激酶（AMPK）来抑制癌细胞增殖、代谢和血管生成。 AMPK 在能量受限条件下维持细胞功能发挥着关键作用。 激活的 AMPK 在一般条件下抑制葡萄糖、脂质、蛋白质的合成和细胞生长（Dowling RJ，2007），（Zakikihani M，2006）。 它还抑制 mTOR（雷帕霉素的哺乳动物靶标）信号传导，随后抑制蛋白质合成和细胞增殖，这可能是驱动二甲双胍介导的癌细胞生长抑制的直接机制。 已经提出了其他几种抗癌机制，包括抑制血清胰岛素和胰岛素样生长因子 1 水平（Kalaany NY，2009），在胰岛素抵抗状态下，它们通过降低全身葡萄糖水平和改善继发性高胰岛素血症在肝脏中发挥作用，从而预防后者的发生。对肿瘤生长和进展的影响（Pollak MN，2012），下调细胞周期蛋白 D1 蛋白表达（Bensahra I，2008），激活细胞凋亡途径（Isakovic A，2007），逆转高能量饮食促进生长的作用通过抑制脂肪酸合酶的表达来治疗结肠癌（Algirec，2010）虽然已经确定了几种机制，但有必要确定二甲双胍的其他未知抗肿瘤机制，以确定适当的癌症靶点。 最近的一项研究发现，使用高通量数据，二甲双胍治疗可减少白细胞介素 6 (IL-6) 炎症和上皮间质转化 (EMT) 信号转导，然后通过人体细胞系进行体外实验测试该机制（Kang 等人，2018）。 然而，临床上尚未开展二甲双胍对IL-6通路影响的研究。

对于结肠癌，已经进行了几项关于二甲双胍预防和抗肿瘤作用的临床和临床前研究。 然而，大多数研究都是小型和回顾性的，并且评估了二甲双胍的抗肿瘤作用，特别是在并发糖尿病的癌症患者中。 其中一些研究表明，接受二甲双胍治疗的糖尿病结肠癌患者的预后有所改善。 一项针对 595 名患有 I 至 IV 期 CRC 的糖尿病患者的回顾性韩国研究表明，接受二甲双胍治疗的患者的 3 年总生存 (OS) 率为 89.6% vs 87.9% （P 1⁄4 .018） CRC 特异性 3 年生存率为 92.4% 与 90.8% (P 1⁄4 .042) 与未接受二甲双胍治疗的患者相比。2 在调整年龄、性别、体重指数 (BMI)、胰岛素治疗、其他磺脲类药物的使用、疾病阶段、阿司匹林的使用和糖尿病病程后，二甲双胍的接受和早期肿瘤阶段仍然是 CRC 特异性死亡率的独立有利预后因素。 另一项针对患有所有阶段的 CRC 的糖尿病患者的回顾性研究发现，接受二甲双胍治疗的患者的中位 OS 为 76.9 个月，而未接受二甲双胍治疗的患者的中位 OS 为 56.9 个月 (P 1⁄4 .048)； 同样，在调整可能的混杂因素后，发现与接受其他抗糖尿病药物治疗的糖尿病患者相比，接受二甲双胍治疗的 2 型糖尿病患者的 OS 相对改善了 30%。 一项荟萃分析和一项基于人群的研究表明，糖尿病患者使用二甲双胍可降低患结直肠癌的风险。 对回顾性和病例对照研究（包括 108,161 名 2 型糖尿病患者）已发表数据的荟萃分析表明，二甲双胍显着降低了发生 CRC 的风险（相对风险，0.63；95% 置信区间，0.50-0.79；95% 置信区间，0.50-0.79； P 1⁄4 .001).5 一项以台湾人群为基础的研究，对基线时没有 CRC 的 493,704 名男性和 502,139 名女性进行了研究，发现二甲双胍使用者患 CRC 的风险相对较低 27%。

此外，最近的一项 2 期试验研究首次进行了临床测试，评估了二甲双胍联合 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 对进展性和难治性转移性结肠癌患者的疗效和安全性 (Vanessa C, 2016)临床前研究表明，该组合在 CRC 和肝细胞癌细胞系中具有协同细胞毒性（Sui x 等人，Ling S 等人，2014）。

不幸的是，尽管有间接证据表明二甲双胍具有抗癌活性，但在几项研究中，其对癌症患者的抗增殖作用仍然未知，特别是在两个人群中，即非糖尿病患者、未经治疗的转移性结肠癌患者（Vanessa C et al, 2016 ）。

学习目的：

研究除标准 FOLFOX 方案外二甲双胍对非糖尿病转移性结肠癌患者的潜在肿瘤学效果增强作用。