Indvirkningen af ​​metforminadministration på det kliniske resultat af stadium IV tyktarmskræft

Tyktarmskræft er et betydeligt folkesundhedsproblem og en af ​​de mest almindelige kræftformer på verdensplan. Med årligt bliver mere end 1,36 millioner patienter diagnosticeret med denne sygdom. Ca. 694.000 tyktarmskræft - associeret dødelighed opstår om året, hvilket tegner sig for 8,5 % af alle kræftrelaterede dødsfald og gør tyktarmskræft (CRC) til den tredjehyppigste dødsårsag.

Flere risikofaktorer for tyktarmskræft blev identificeret, herunder stigende alder, rygning, sort race, fedme, kost med lavt fiberindhold og rig forarbejdet kost eller som såkaldt vestlig kost, insulinresistens, fedme, type 2-diabetes og det metaboliske syndrom. (Kaneko et al.,2014).

Øget kropsvægt og type 2-diabetes er blevet forbundet med mange typer kræft. Denne sammenhæng er primært blevet tilskrevet insulinresistens og klyngefaktorer af metabolisk syndrom, som menes også at spille additive kræftfremkaldende roller. (Inoue og Tsugane, 2012). Specifikt er diabetes blevet foreslået som en risikofaktor for mange kræftformer, herunder tyktarms-, bryst-, prostata-, nyre- og bugspytkirtelkræft (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). Insulinresistens hos patienter med diabetes kan fremme tumorigenese ved at øge niveauerne af insulinlignende vækstfaktor 1, steroide kønshormoner og inflammation (Jaiving M, 2010). Derudover kan den såkaldte vestlige diæt, rig på forarbejdede fødevarer og kød, stillesiddende livsstil og fedme være medieret af hyperinsulinemi. (Inoue og Tsugane, 2012).

Glucose, Co-faktoren i alle risikofaktorer, er en kilde til energi for tumorceller til at understøtte deres vækst og spredning. Tumorceller afhænger af indtagelsen af ​​aminosyrer såsom glutamin. Glukoseoptagelsen reguleres af vækstfaktorsignalering i normale celler, der prolifererer. Aktivering af vækstfaktorreceptorer stimulerer ændringer i intracellulær signalering, som igen modificerer metaboliske veje til støtte for proliferativ vækst. Hyperglykæmi er ofte fejlagtigt impliceret som den eneste kilde til kræfternæring hos patienter med diabetes, mens kræftceller faktisk kan trives ved at bruge andre energikilder fremmet af genetiske mutationer og afvigende intracellulær signalering (Handelsman et al., 2013). Insulin har vist sig at påvirke væksten af ​​både normale og neoplastiske epitelceller og at have evnen til at fremme mitose in vitro, direkte eller indirekte via insulinlignende vækstfaktor 1 (IGF-1). Det er blevet foreslået, at insulin og insulinlignende vækstfaktorer kan være involveret i coloncarcinogenese (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). Insulin fungerer som en vækstfaktor, og insulinreceptorer er til stede i normale og ondartede kolorektale celler. Denne virkning ville blive forstærket af hyperglykæmi, som inducerer udskillelsen af ​​insulin (Trevisan et al., 2001). Det blev bevist gennem flere undersøgelser har vist, at unormalt glukosemetabolisme er forbundet med en øget risiko for tyktarmskræft (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

Den primære behandling af tyktarmskræft i flere stadier er at kirurgisk fjerne en del af tyktarmen eller det hele (kolektomi). dog har de fleste tilfælde brug for kemoterapi efter operationen for at forbedre sandsynligheden for at blive helbredt, især hvis tyktarmskræft har spredt sig til nærliggende lymfeknuder. Strålebehandling er også tilgængelig efter operation, men det forbedrer hovedsageligt ikke helbredelsesraten hos mennesker med tyktarmskræft, og oftere for personer med endetarmskræft. Hos patienter med stadium III tyktarmskræft er tilføjelsen af ​​oxaliplatin til et regime med 5-FU og LV kendt som FOLFOX, som er blevet den adjuverende guldstandardbehandling. For så vidt angår patienter, der ikke tidligere har modtaget kemoterapi for metastatisk sygdom, er der lavet flere undersøgelser, hvor ekspertudtalelsen er, at kemoterapi FOLFOX eller CAPOX anbefales. (Goldberg, R. M. (2006) Metformin er kendt som et hypoglykæmisk middel, der regulerer glukosehomeostase ved at hæmme leverens glukoseproduktion og øge muskelglukoseoptagelsen. Derudover er det den første linje oral terapi, der bruges til behandling af type II diabetes. I løbet af det seneste årti har der været en stigende interesse for forholdet mellem metformin og tyktarmskræft, herunder indtræden og prognose. I nogle undersøgelser kan metformin have anticancer-effekter både in vivo og in vitro-indstillinger. Forskellige mekanismer er blevet foreslået for anticancer-virkningerne af metformin. Adskillige grundlæggende undersøgelser har vist, at metformin hæmmer cancercelleproliferation, metabolisme og angiogenese ved at aktivere adenosinmonophosphataktiveret proteinkinase (AMPK). AMPK spiller en kritisk rolle i at opretholde cellulære funktioner under energibegrænsede forhold. Aktiveret AMPK hæmmer syntesen af ​​glucose, lipider, proteiner og cellevækst under generelle betingelser (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Det hæmmer også mTOR-signalering (pattedyrmål for rapamycin) og hæmmer efterfølgende proteinsyntese og celleproliferation, hvilket kan være en direkte mekanisme, der driver metformin-medieret undertrykkelse af cancercellevækst. Adskillige andre anticancermekanismer er blevet foreslået, herunder hæmning af seruminsulin og insulinlignende vækstfaktor 1-niveauer (Kalaany NY, 2009), der i tilstande af insulinresistens virker i leveren ved at sænke systemiske glucoseniveauer og forbedre sekundær hyperinsulinemi, hvilket forhindrer sidstnævntes effekter på tumorvækst og -progression (Pollak MN, 2012), nedregulering af cyclin D1-proteinekspression (Bensahra I, 2008), aktivering af apoptotiske veje (Isakovic A, 2007), vending af virkningerne af højenergidiæten for at fremme væksten af tyktarmskræft ved at hæmme ekspression af fedtsyresyntase (Algirec, 2010) Selvom flere mekanismer er blevet identificeret, er det nødvendigt at bestemme andre ukendte antitumormekanismer af metformin for at identificere passende kræftmål. En nylig undersøgelse fandt ud af, at metforminbehandling reducerede interleukin 6 (IL-6) inflammatorisk og epitelial mesenchymal transition (EMT) signalering ved hjælp af high-throughputdata, og test derefter mekanismen eksperimentelt gennem humane cellelinjer invitro (Kang et al, 2018). En undersøgelse om metformins effekt på IL-6-vejen klinisk er dog aldrig blevet behandlet.

Med tyktarmskræft er der udført flere kliniske og prækliniske undersøgelser om metformin-forebyggende og antitumoreffekt. De fleste undersøgelser er dog små og retrospektive og har evalueret antitumoreffekterne af metformin specifikt hos cancerpatienter med samtidig diabetes. Nogle af disse undersøgelser har vist, at diabetespatienter med tyktarmskræft, som modtager behandling med metformin, havde forbedrede resultater. En retrospektiv koreansk undersøgelse af 595 diabetespatienter med trin I til IV CRC viste, at de, der fik metformin, havde en 3-års samlet overlevelse (OS) rate på 89,6 versus 87,9 % (P 1⁄4 ,018) og 3-års CRC-specifikke overlevelsesrater på 92,4 % versus 90,8 % (P 1⁄4 .042) sammenlignet med dem, der ikke fik metformin.2 Efter justering for alder, køn, kropsmasseindeks (BMI), insulinbehandling, brug af andre sulfonylurinstoffer, sygdomsstadium, aspirinbrug og varighed af diabetes, forblev modtagelse af metformin og tidlig tumorstadie uafhængige gunstige prognostiske faktorer for CRC-specifik dødelighed . En anden retrospektiv undersøgelse af diabetespatienter med CRC i alle stadier fandt en median OS på 76,9 måneder blandt metformin-modtagere versus 56,9 måneder blandt dem, der ikke fik metformin (P 1⁄4 .048); igen, efter justering for mulige forstyrrende faktorer, blev type 2-diabetespatienter behandlet med metformin fundet at have en 30% relativ forbedring i OS sammenlignet med diabetespatienter behandlet med andre antidiabetika. En meta-analyse og en befolkningsbaseret undersøgelse viste, at brugen af ​​metformin blandt diabetespatienter mindskede risikoen for at udvikle CRC. Meta-analysen af ​​publicerede data fra retrospektive og case-kontrolstudier, som omfattede 108.161 patienter med type 2-diabetes, viste, at metformin signifikant reducerede risikoen for at udvikle CRC (relativ risiko, 0,63; 95 % konfidensinterval, 0,50-0,79; P 1⁄4 ,001).5 En befolkningsbaseret taiwansk undersøgelse af 493.704 mænd og 502.139 kvinder uden CRC ved baseline viste, at metforminbrugere havde 27 % relativ lavere risiko for at udvikle CRC.

Derudover har et nyligt fase 2-studie testet klinisk for allerførste gang, der evaluerer effektiviteten og sikkerheden af ​​metformin kombineret med 5-fluorouracil (5-FU) hos patienter med progressiv og refraktær metastatisk tyktarmskræft (Vanessa C, 2016) på baggrund af prækliniske undersøgelser, der viste, at denne kombination havde synergistisk cytotoksicitet i CRC og hepatocellulære cancercellelinjer (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Desværre, på trods af den indirekte evidens for, at metformin har anti-cancer aktivitet, i flere undersøgelser, er dets anti-proliferative virkninger på cancerpatienter stadig ukendte, især blandt to populationer, de ikke-diabetiske patienter, ubehandlede metastaserende tyktarmskræftpatienter (Vanessa C et al, 2016) ).

Målet med studiet:

At studere den potentielle onkologiske effektforøgelse af Metformin ud over standard FOLFOX-regimen hos ikke-diabetiske metastaserende tyktarmskræftpatienter.