Wpływ podawania metforminy na wynik kliniczny raka okrężnicy w stadium IV

Rak jelita grubego jest istotnym problemem zdrowia publicznego i jednym z najczęstszych nowotworów na świecie. Rocznie diagnozuje się tę chorobę u ponad 1,36 miliona pacjentów. Około 694 000 zgonów związanych z rakiem okrężnicy ma miejsce rocznie, co stanowi 8,5% wszystkich zgonów związanych z rakiem i sprawia, że ​​rak jelita grubego (CRC) jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów.

Zidentyfikowano wiele czynników ryzyka raka jelita grubego, w tym wiek, palenie tytoniu, rasę czarną, otyłość, dietę ubogą w błonnik i bogatą w przetworzoną żywność lub tzw. dietę zachodnią, insulinooporność, otyłość, cukrzycę typu 2 i zespół metaboliczny. (Kaneko i in., 2014).

Zwiększona masa ciała i cukrzyca typu 2 zostały powiązane z wieloma rodzajami raka. To powiązanie przypisuje się przede wszystkim oporności na insulinę i czynnikom klastrowym zespołu metabolicznego, które, jak się uważa, również odgrywają dodatkowe role rakotwórcze. (Inoue i Tsugane, 2012). W szczególności cukrzyca została zaproponowana jako czynnik ryzyka wielu nowotworów, w tym raka okrężnicy, piersi, prostaty, nerek i trzustki (Giovannucii i in., 2010), (SteinmausC i in., 2011). Insulinooporność u pacjentów z cukrzycą może sprzyjać nowotworzeniu poprzez zwiększenie poziomu insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, steroidowych hormonów płciowych i stanu zapalnego (Jaiving M, 2010). Ponadto tak zwana dieta zachodnia, bogata w przetworzoną żywność i mięso, siedzący tryb życia i otyłość mogą być pośredniczone przez hiperinsulinemię. (Inoue i Tsugane, 2012).

Glukoza, współczynnik wszystkich czynników ryzyka, jest jednym ze źródeł energii dla komórek nowotworowych, wspomagających ich wzrost i proliferację. Komórki nowotworowe zależą od spożycia aminokwasów, takich jak glutamina. Wychwyt glukozy jest regulowany przez sygnalizację czynnika wzrostu w normalnych proliferujących komórkach. Aktywacja receptorów czynnika wzrostu stymuluje zmiany wewnątrzkomórkowej sygnalizacji, co z kolei modyfikuje szlaki metaboliczne wspierając wzrost proliferacyjny. Hiperglikemia jest często błędnie wskazywana jako jedyne źródło odżywiania raka u pacjentów z cukrzycą, podczas gdy w rzeczywistości komórki nowotworowe mogą rozwijać się, wykorzystując inne źródła energii promowane przez mutacje genetyczne i nieprawidłową sygnalizację wewnątrzkomórkową (Handelsman i in., 2013). Wykazano, że insulina wpływa na wzrost zarówno prawidłowych, jak i nowotworowych komórek nabłonka oraz ma zdolność pobudzania mitozy in vitro, bezpośrednio lub pośrednio, poprzez insulinopodobny czynnik wzrostu 1 (IGF-1). Zaproponowano, że insulina i insulinopodobne czynniki wzrostu mogą być zaangażowane w rakotwórczość okrężnicy (Trevisan i in., 2001), Aleksandrova i in., 2011). Insulina działa jako czynnik wzrostu, a receptory insuliny są obecne w prawidłowych i złośliwych komórkach jelita grubego. To działanie byłoby nasilone przez hiperglikemię, która indukuje wydzielanie insuliny (Trevisan i in., 2001). Zostało to udowodnione w kilku badaniach, które wykazały, że nieprawidłowy metabolizm glukozy jest związany ze zwiększonym ryzykiem raka okrężnicy (Khaw i in., 2004; Hsu i in., 2012).

Podstawowym leczeniem raka okrężnicy w kilku etapach jest chirurgiczne usunięcie części okrężnicy lub całości (kolektomia). jednak większość przypadków wymaga chemioterapii po operacji, aby zwiększyć prawdopodobieństwo wyleczenia, zwłaszcza jeśli rak okrężnicy rozprzestrzenił się na pobliskie węzły chłonne. Radioterapia jest również dostępna po operacji, ale głównie nie poprawia wskaźników wyleczenia u osób z rakiem okrężnicy, a częściej u osób z rakiem odbytnicy. U pacjentów z rakiem okrężnicy w stadium III dodanie oksaliplatyny do schematu 5-FU i LV jest znane jako FOLFOX, co stało się złotym standardem leczenia uzupełniającego. Jeśli chodzi o pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej żadnej chemioterapii z powodu choroby przerzutowej, przeprowadzono kilka badań, w których zdaniem ekspertów zalecana jest chemioterapia FOLFOX lub CAPOX. (Goldberg, R. M. (2006) Metformina jest znana jako środek hipoglikemizujący, który reguluje homeostazę glukozy poprzez hamowanie produkcji glukozy w wątrobie i zwiększanie wychwytu glukozy przez mięśnie. Ponadto jest to terapia doustna pierwszego rzutu stosowana w leczeniu cukrzycy typu II. W ciągu ostatniej dekady wzrosło zainteresowanie związkiem między metforminą a rakiem okrężnicy, w tym początkiem i rokowaniem. W niektórych badaniach metformina może mieć działanie przeciwnowotworowe zarówno in vivo, jak i in vitro. Zaproponowano różne mechanizmy działania przeciwnowotworowego metforminy. Kilka podstawowych badań wykazało, że metformina hamuje proliferację, metabolizm i angiogenezę komórek nowotworowych poprzez aktywację kinazy białkowej aktywowanej monofosforanem adenozyny (AMPK). AMPK odgrywa kluczową rolę w utrzymaniu funkcji komórkowych w warunkach ograniczonej energii. Aktywowany AMPK hamuje syntezę glukozy, lipidów, białek i wzrost komórek w ogólnych warunkach (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Hamuje również sygnalizację mTOR (ssaczy cel rapamycyny), a następnie hamuje syntezę białek i proliferację komórek, co może być bezpośrednim mechanizmem napędzającym hamowanie wzrostu komórek nowotworowych za pośrednictwem metforminy. Zaproponowano kilka innych mechanizmów przeciwnowotworowych, w tym hamowanie poziomów insuliny w surowicy i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (Kalaany NY, 2009), który w stanach oporności na insulinę działa w wątrobie poprzez obniżenie ogólnoustrojowego poziomu glukozy i poprawę wtórnej hiperinsulinemii, zapobiegając wpływ na wzrost i progresję nowotworu (Pollak MN, 2012), obniżenie ekspresji białka cykliny D1 (Bensahra I, 2008), aktywacja szlaków apoptozy (Isakovic A, 2007), odwrócenie efektów wysokoenergetycznej diety w promowaniu wzrostu raka okrężnicy poprzez hamowanie ekspresji syntazy kwasów tłuszczowych (Algirec, 2010) Chociaż zidentyfikowano kilka mechanizmów, konieczne jest określenie innych nieznanych mechanizmów przeciwnowotworowych metforminy, aby zidentyfikować odpowiednie cele raka. Niedawne badanie wykazało, że leczenie metforminą zmniejszyło sygnalizację stanu zapalnego interleukiny 6 (IL-6) i przejścia mezenchymalnego nabłonka (EMT) przy użyciu danych o dużej przepustowości, a następnie przetestowano mechanizm eksperymentalnie na ludzkich liniach komórkowych in vitro (Kang i in., 2018). Jednak badanie kliniczne dotyczące wpływu metforminy na szlak IL-6 nigdy nie zostało podjęte.

W przypadku raka okrężnicy przeprowadzono kilka badań klinicznych i przedklinicznych dotyczących działania zapobiegawczego i przeciwnowotworowego metforminy. Jednak większość badań jest niewielka i retrospektywna i ocenia działanie przeciwnowotworowe metforminy, szczególnie u pacjentów z rakiem i współistniejącą cukrzycą. Niektóre z tych badań wykazały, że pacjenci z cukrzycą i rakiem okrężnicy, którzy otrzymują terapię metforminą, uzyskali lepsze wyniki. Koreańskie retrospektywne badanie przeprowadzone na 595 pacjentach z cukrzycą w stadium od I do IV CRC wykazało, że odsetek 3-letnich przeżyć całkowitych (OS) u tych, którzy otrzymywali metforminę, wynosił 89,6 w porównaniu do 87,9%. (P 1⁄4 0,018) oraz 3-letnie wskaźniki przeżycia swoistego dla CRC wynoszące 92,4% w porównaniu z 90,8% (P 1/4 0,042) w porównaniu z tymi, którzy nie otrzymywali metforminy.2 Po uwzględnieniu wieku, płci, wskaźnika masy ciała (BMI), insulinoterapii, stosowania innych pochodnych sulfonylomocznika, stadium choroby, stosowania aspiryny i czasu trwania cukrzycy przyjmowanie metforminy i wczesne stadium nowotworu pozostały niezależnymi korzystnymi czynnikami prognostycznymi śmiertelności specyficznej dla CRC . W innym retrospektywnym badaniu chorych na cukrzycę z CRC we wszystkich stadiach mediana OS wyniosła 76,9 miesiąca wśród osób otrzymujących metforminę w porównaniu z 56,9 miesiąca wśród osób, które nie otrzymywały metforminy (P 1/4 ± 0,048); ponownie, po uwzględnieniu możliwych czynników zakłócających, stwierdzono, że pacjenci z cukrzycą typu 2 leczeni metforminą mają 30% względną poprawę OS w porównaniu z pacjentami z cukrzycą leczonymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Metaanaliza i badanie populacyjne wykazały, że stosowanie metforminy u pacjentów z cukrzycą zmniejsza ryzyko rozwoju CRC. Metaanaliza opublikowanych danych z badań retrospektywnych i kliniczno-kontrolnych, które obejmowały 108 161 pacjentów z cukrzycą typu 2, wykazała, że ​​metformina istotnie zmniejsza ryzyko rozwoju CRC (ryzyko względne, 0,63; 95% przedział ufności, 0,50-0,79; P 1⁄4 0,001).5 Tajwańskie badanie populacyjne obejmujące 493 704 mężczyzn i 502 139 kobiet bez CRC na początku badania wykazało, że osoby stosujące metforminę miały relatywnie mniejsze o 27% ryzyko rozwoju CRC.

Ponadto w niedawnym badaniu próbnym fazy 2 po raz pierwszy przetestowano klinicznie skuteczność i bezpieczeństwo metforminy w połączeniu z 5-fluorouracylem (5-FU) u pacjentów z postępującym i opornym na leczenie przerzutowym rakiem okrężnicy (Vanessa C, 2016). na podstawie badań przedklinicznych, które wykazały, że ta kombinacja ma synergistyczną cytotoksyczność w CRC i liniach komórkowych raka wątrobowokomórkowego (Sui x i in., Ling S i in., 2014).

Niestety, pomimo pośrednich dowodów na to, że metformina ma działanie przeciwnowotworowe, w kilku badaniach jej antyproliferacyjny wpływ na pacjentów z rakiem pozostaje nieznany, zwłaszcza wśród dwóch populacji, pacjentów bez cukrzycy, pacjentów z nieleczonym rakiem okrężnicy z przerzutami (Vanessa C i in., 2016 ).

Cel studiów:

Badanie potencjalnego wzmocnienia efektu onkologicznego metforminy jako dodatku do standardowego schematu FOLFOX u pacjentów z rakiem okrężnicy z przerzutami bez cukrzycy.