Metformiinin annon vaikutus IV-vaiheen paksusuolensyövän kliiniseen lopputulokseen

Paksusuolisyöpä on merkittävä kansanterveysongelma ja yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti. Vuosittain yli 1,36 miljoonalla potilaalla diagnosoidaan tämä sairaus. Noin 694 000 paksusuolensyöpään liittyvää kuolleisuutta esiintyy vuosittain, mikä vastaa 8,5 % kaikista syöpään liittyvistä kuolemista ja tekee paksusuolensyövästä (CRC) kolmanneksi yleisimmän kuolinsyyn.

Paksusuolisyövän riskitekijöitä tunnistettiin useita, mukaan lukien iän lisääntyminen, tupakointi, musta rotu, liikalihavuus, vähäkuituinen ja runsas prosessoitu ruokavalio tai niin sanottu länsimainen ruokavalio, insuliiniresistenssi, liikalihavuus, tyypin 2 diabetes ja metabolinen oireyhtymä. (Kaneko et al., 2014).

Lisääntynyt ruumiinpaino ja tyypin 2 diabetes on yhdistetty moniin syöpätyyppeihin. Tämän yhteyden on katsottu johtuvan ensisijaisesti insuliiniresistenssistä ja metabolisen oireyhtymän klusteritekijöistä, joilla uskotaan myös olevan karsinogeenisiä rooleja. (Inoue ja Tsugane, 2012). Erityisesti diabetesta on ehdotettu riskitekijäksi monille syöville, mukaan lukien paksusuolen-, rinta-, eturauhas-, munuais- ja haimasyövät (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). Diabetespotilaiden insuliiniresistenssi voi edistää kasvaimen syntyä lisäämällä insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n, steroidisten sukupuolihormonien ja tulehduksen tasoja (Jaiving M, 2010). Lisäksi hyperinsulinemia voi välittää niin sanotun länsimaisen ruokavalion, jossa on runsaasti prosessoituja elintarvikkeita ja lihaa, istumista elämäntapaa ja lihavuutta. (Inoue ja Tsugane, 2012).

Glukoosi, kaikkien riskitekijöiden yhteistekijä, on yksi energianlähde kasvainsoluille niiden kasvun ja lisääntymisen tukemiseksi. Kasvainsolut ovat riippuvaisia ​​aminohappojen, kuten glutamiinin, saannista. Glukoosin ottoa säätelee kasvutekijäsignaali normaaleissa lisääntymisvaiheessa olevissa soluissa. Kasvutekijäreseptorien aktivoituminen stimuloi muutoksia solunsisäisessä signaloinnissa, mikä puolestaan ​​muuttaa aineenvaihduntareittejä proliferatiivisen kasvun tukemiseksi. Hyperglykemia on usein virheellisesti liitetty diabeetikkojen ainoaksi syövän ravinnon lähteeksi, vaikka itse asiassa syöpäsolut voivat menestyä käyttämällä muita geneettisten mutaatioiden ja poikkeavien solunsisäisten signaalien edistämiä energialähteitä (Handelsman et al., 2013). Insuliinin on osoitettu vaikuttavan sekä normaalien että neoplastisten epiteelisolujen kasvuun ja sillä on kyky edistää mitoosia in vitro, suoraan tai epäsuorasti insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1:n (IGF-1) kautta. On ehdotettu, että insuliini ja insuliinin kaltaiset kasvutekijät voivat osallistua paksusuolen karsinogeneesiin (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). Insuliini toimii kasvutekijänä, ja insuliinireseptoreita on normaaleissa ja pahanlaatuisissa paksusuolen soluissa. Tätä vaikutusta tehostaisi hyperglykemia, joka indusoi insuliinin eritystä (Trevisan et ai., 2001). Se on todistettu Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että epänormaali glukoosiaineenvaihdunta liittyy lisääntyneeseen paksusuolensyövän riskiin (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

Paksusuolisyövän ensisijainen hoito useissa vaiheissa on kirurgisesti poistaa osa paksusuolesta tai koko se (kolektomia). Useimmissa tapauksissa tarvitaan kuitenkin kemoterapiaa leikkauksen jälkeen parantaakseen todennäköisyyttä parantua, varsinkin jos paksusuolen syöpä on levinnyt läheisiin imusolmukkeisiin. Sädehoitoa on saatavilla myös leikkauksen jälkeen, mutta se ei pääasiassa paranna paksusuolensyöpää sairastavien ja useammin peräsuolen syöpää sairastavien ihmisten paranemisastetta. Potilailla, joilla on vaiheen III paksusuolensyöpä, oksaliplatiinin lisääminen 5-FU:n ja LV:n hoitoon tunnetaan nimellä FOLFOX, josta on tullut kultainen adjuvanttihoito. Potilaille, jotka eivät ole saaneet aikaisempaa solunsalpaajahoitoa etäpesäkkeisiin, tehtiin useita tutkimuksia, joissa asiantuntijalausunnon mukaan FOLFOX- tai CAPOX-kemoterapiaa suositellaan. (Goldberg, R. M. (2006) Metformiini tunnetaan hypoglykeemisenä aineena, joka säätelee glukoosin homeostaasia estämällä maksan glukoosin tuotantoa ja lisäämällä lihasten glukoosinottoa. Lisäksi se on ensimmäinen suun kautta otettava hoitomuoto, jota käytetään tyypin II diabeteksen hoidossa. Kuluneen vuosikymmenen aikana on ollut yhä enemmän kiinnostusta metformiinin ja paksusuolensyövän väliseen suhteeseen, mukaan lukien puhkeaminen ja ennuste. Joissakin tutkimuksissa metformiinilla voi olla syöpää estäviä vaikutuksia sekä in vivo että in vitro -olosuhteissa Metformiinin syövänvastaisille vaikutuksille on ehdotettu erilaisia ​​mekanismeja. Useat perustutkimukset ovat osoittaneet, että metformiini estää syöpäsolujen proliferaatiota, aineenvaihduntaa ja angiogeneesiä aktivoimalla adenosiinimonofosfaattiaktivoitua proteiinikinaasia (AMPK). AMPK:lla on kriittinen rooli solutoimintojen ylläpitämisessä energiarajoitteisissa olosuhteissa. Aktivoitu AMPK estää glukoosin, lipidien, proteiinien synteesiä ja solujen kasvua yleisissä olosuhteissa (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Se myös estää mTOR-signalointia (nisäkäskohde rapamysiiniä) ja estää sen jälkeen proteiinisynteesiä ja solujen lisääntymistä, mikä voi olla suora mekanismi, joka ohjaa metformiinin välittämää syöpäsolujen kasvun suppressiota. Useita muita syövän vastaisia ​​mekanismeja on ehdotettu, mukaan lukien seerumin insuliinin ja insuliinin kaltaisen kasvutekijä 1 -tason esto (Kalaany NY, 2009), joka insuliiniresistenssin tiloissa toimii maksassa alentamalla systeemisiä glukoositasoja ja parantamalla sekundaarista hyperinsulinemiaa, mikä ehkäisee jälkimmäisen vaikutukset kasvaimen kasvuun ja etenemiseen (Pollak MN, 2012), sykliini D1 -proteiinin ilmentymisen heikkeneminen (Bensahra I, 2008), apoptoottisten reittien aktivointi (Isakovic A, 2007), korkeaenergiaisen ruokavalion vaikutusten kumoaminen kasvun edistämisessä paksusuolensyövän ehkäiseminen estämällä rasvahapposyntaasin ilmentymistä (Algirec, 2010) Vaikka useita mekanismeja on tunnistettu, on tarpeen määrittää muut metformiinin tuntemattomat kasvainten vastaiset mekanismit sopivien syöpäkohteiden tunnistamiseksi. Äskettäisessä tutkimuksessa havaittiin, että metformiinihoito vähensi interleukiini 6:n (IL-6) tulehduksellista ja epiteelin mesenkymaalista siirtymää (EMT) signalointia käyttämällä suuritehoisia tietoja ja testasi sitten mekanismia kokeellisesti ihmisen solulinjojen kautta invitro (Kang et al, 2018). Tutkimusta metformiinin vaikutuksesta IL-6-reittiin kliinisesti ei kuitenkaan ole koskaan käsitelty.

Paksusuolisyövän kanssa on tehty useita kliinisiä ja prekliinisiä tutkimuksia metformiinin ehkäisevästä ja kasvaimia estävästä vaikutuksesta. Useimmat tutkimukset ovat kuitenkin pieniä ja retrospektiivisia, ja niissä on arvioitu metformiinin kasvaimia estäviä vaikutuksia erityisesti syöpäpotilailla, joilla on samanaikainen diabetes. Jotkut näistä tutkimuksista ovat osoittaneet, että paksusuolensyöpää sairastavilla diabeetikoilla, jotka saavat metformiinihoitoa, oli parempia tuloksia. Retrospektiivinen korealainen tutkimus 595 diabeetikkopotilaalla, joilla oli vaiheen I–IV CRC, osoitti, että metformiinia saaneiden kolmen vuoden kokonaiseloonjäämisaste (OS) oli 89,6 vs. 87,9 %. (P 1⁄4 .018) ja 3 vuoden CRC-spesifiset eloonjäämisluvut 92,4 % vs. 90,8 % (P 1⁄4 0,042) verrattuna niihin, jotka eivät saaneet metformiinia.2 Iän, sukupuolen, painoindeksin (BMI), insuliinihoidon, muiden sulfonyyliureoiden käytön, sairauden vaiheen, aspiriinin käytön ja diabeteksen keston mukauttamisen jälkeen metformiinin saanti ja varhainen kasvainvaihe pysyivät itsenäisinä suotuisina prognostisina tekijöinä CRC-spesifiselle kuolleisuudesta. . Toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa diabeetikoilla, joilla oli kaikissa vaiheissa CRC, todettiin, että elinajan mediaani oli 76,9 kuukautta metformiinia saaneiden keskuudessa ja 56,9 kuukautta niillä, jotka eivät saaneet metformiinia (P 1⁄4 0,048); Jälleen mahdollisten häiritsevien tekijöiden mukauttamisen jälkeen tyypin 2 diabeetikoilla, joita hoidettiin metformiinilla, havaittiin 30 %:n suhteellinen parannus OS:iin verrattuna diabeetikoihin, joita hoidettiin muilla diabeteslääkkeillä. Meta-analyysi ja väestöpohjainen tutkimus osoittivat, että metformiinin käyttö diabeetikoilla vähensi CRC:n kehittymisen riskiä. Retrospektiivisistä ja tapauskontrollitutkimuksista julkaistujen tietojen meta-analyysi, joihin kuului 108 161 tyypin 2 diabetesta sairastavaa potilasta, osoitti, että metformiini vähensi merkittävästi riskiä sairastua CRC:hen (suhteellinen riski, 0,63; 95 %:n luottamusväli, 0,50-0,79; P 1⁄4 .001).5 Väestöpohjaisessa taiwanilaisessa tutkimuksessa, johon osallistui 493 704 miestä ja 502 139 naista, joilla ei ollut CRC:tä lähtötilanteessa, havaittiin, että metformiinin käyttäjillä oli 27 % pienempi riski sairastua CRC:hen.

Lisäksi hiljattain tehdyssä 2. vaiheen tutkimustutkimuksessa on testattu kliinisesti ensimmäistä kertaa ja arvioitu metformiinin ja 5-fluorourasiilin (5-FU) tehoa ja turvallisuutta potilailla, joilla on etenevä ja refraktiivinen metastaattinen paksusuolensyöpä (Vanessa C, 2016). prekliinisten tutkimusten perusteella, jotka osoittivat, että tällä yhdistelmällä oli synergististä sytotoksisuutta CRC- ja hepatosellulaarisissa syöpäsolulinjoissa (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Valitettavasti huolimatta epäsuorasta todisteista siitä, että metformiinilla on syöpää estävää vaikutusta, sen antiproliferatiiviset vaikutukset syöpäpotilaisiin ovat useissa tutkimuksissa edelleen tuntemattomia, erityisesti kahdessa populaatiossa, ei-diabeettisilla potilailla, hoitamattomilla metastaattista paksusuolensyöpäpotilailla (Vanessa C et al, 2016). ).

Opintojen tavoite:

Metformiinin mahdollisen onkologisen vaikutuksen lisääminen tavanomaisen FOLFOX-hoidon lisäksi ei-diabeettisilla metastaattisilla paksusuolensyöpäpotilailla.