A metformin beadásának hatása a IV. stádiumú vastagbélrák klinikai kimenetelére

A vastagbélrák jelentős közegészségügyi probléma, és az egyik leggyakoribb rákbetegség világszerte. Évente több mint 1,36 millió betegnél diagnosztizálják ezt a betegséget. Körülbelül 694 000 vastagbélrákkal összefüggő halálozás fordul elő évente, ami az összes rákkal összefüggő halálozás 8,5%-át teszi ki, és a vastagbélrákot (CRC) a harmadik leggyakoribb halálokká teszi.

A vastagbélrák több kockázati tényezőjét azonosították, köztük az életkor növekedését, a dohányzást, a fekete fajt, az elhízást, az alacsony rosttartalmú és gazdag feldolgozott élelmiszer-étrendet vagy az úgynevezett nyugati étrendet, az inzulinrezisztenciát, az elhízást, a 2-es típusú cukorbetegséget és a metabolikus szindrómát. (Kaneko et al., 2014).

A megnövekedett testsúly és a 2-es típusú cukorbetegség számos ráktípushoz kapcsolódik. Ezt az összefüggést elsősorban az inzulinrezisztenciának és a metabolikus szindróma klasztertényezőinek tulajdonították, amelyekről úgy gondolják, hogy additív karcinogén szerepet is játszanak. (Inoue és Tsugane, 2012). Konkrétan a cukorbetegséget számos rák, köztük a vastagbél-, emlő-, prosztata-, vese- és hasnyálmirigyrák kockázati tényezőjeként javasolták (Giovannucii és mtsai, 2010), (SteinmausC et al, 2011). A cukorbetegek inzulinrezisztenciája elősegítheti a daganatképződést az inzulinszerű növekedési faktor 1, a szteroid nemi hormonok és a gyulladás szintjének növelésével (Jaiving M, 2010). Emellett a feldolgozott élelmiszerekben és húsokban gazdag úgynevezett nyugati étrendet, a mozgásszegény életmódot és az elhízást a hiperinzulinémia közvetítheti. (Inoue és Tsugane, 2012).

A glükóz, az összes kockázati tényező kofaktora, a tumorsejtek egyik energiaforrása a növekedés és a proliferáció támogatásához. A daganatsejtek az aminosavak, például a glutamin bevitelétől függenek. A glükózfelvételt a növekedési faktor jelátvitel szabályozza normál proliferáló sejtekben. A növekedési faktor receptorok aktiválása stimulálja az intracelluláris jelátvitel változásait, ami viszont módosítja a metabolikus útvonalakat a proliferatív növekedés támogatása érdekében. A hiperglikémiát gyakran tévesen állítják a cukorbetegek ráktáplálkozásának egyetlen forrásaként, holott a rákos sejtek más energiaforrások felhasználásával is boldogulhatnak, amelyeket genetikai mutációk és rendellenes intracelluláris jelátvitel segít elő (Handelsman et al., 2013). Kimutatták, hogy az inzulin befolyásolja mind a normál, mind a neoplasztikus hámsejtek növekedését, és képes in vitro mitózist elősegíteni, közvetlenül vagy közvetve az inzulinszerű növekedési faktor 1-en (IGF-1) keresztül. Feltételezték, hogy az inzulin és az inzulinszerű növekedési faktorok szerepet játszhatnak a vastagbél karcinogenezisében (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova és mtsai, 2011). Az inzulin növekedési faktorként működik, és inzulinreceptorok jelen vannak a normál és rosszindulatú vastag- és végbélsejtekben. Ezt a hatást fokozná a hiperglikémia, amely inzulinszekréciót indukál (Trevisan és mtsai, 2001). Ezt bebizonyították. Számos tanulmány kimutatta, hogy az abnormális glükóz-anyagcsere a vastagbélrák fokozott kockázatával jár (Khaw és mtsai, 2004; Hsu és mtsai, 2012).

A vastagbélrák elsődleges kezelése több szakaszban a vastagbél egy részének vagy egészének műtéti eltávolítása (kolektómia). a legtöbb esetben azonban a műtét után kemoterápiára van szükség a gyógyulás valószínűségének növelése érdekében, különösen akkor, ha a vastagbélrák átterjedt a közeli nyirokcsomókra. A sugárterápia műtét után is elérhető, de főként nem javítja a gyógyulási arányt a vastagbélrákos betegeknél, és gyakrabban a végbélrákban szenvedőknél. A III. stádiumú vastagbélrákban szenvedő betegeknél az oxaliplatin hozzáadása az 5-FU és LV kezelési rendhez FOLFOX néven ismert, amely adjuváns arany standard terápia lett. Ami az áttétes betegség miatt korábban nem részesült kemoterápiában részesült betegeket illeti, számos tanulmány készült, ahol a szakértői vélemény szerint FOLFOX vagy CAPOX kemoterápia javasolt. (Goldberg, R. M. (2006) A metformin hipoglikémiás szerként ismert, amely szabályozza a glükóz homeosztázist azáltal, hogy gátolja a máj glükóztermelését és fokozza az izom glükóz felvételét. Ezenkívül ez az első vonalbeli orális terápia a II-es típusú cukorbetegség kezelésében. Az elmúlt évtizedben egyre nagyobb érdeklődés mutatkozott a metformin és a vastagbélrák közötti kapcsolat iránt, beleértve a megjelenést és a prognózist. Egyes vizsgálatokban a metformin rákellenes hatást fejthet ki mind in vivo, mind in vitro körülmények között A metformin rákellenes hatásának különböző mechanizmusait javasolták. Számos alapvizsgálat kimutatta, hogy a metformin gátolja a rákos sejtek proliferációját, metabolizmusát és angiogenezist az adenozin-monofoszfát-aktivált protein kináz (AMPK) aktiválásával. Az AMPK kritikus szerepet játszik a sejtfunkciók fenntartásában energia-korlátozott körülmények között. Az aktivált AMPK gátolja a glükóz, a lipidek, a fehérjék szintézisét és a sejtnövekedést általános körülmények között (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Ezenkívül gátolja az mTOR (rapamycin emlős célpontja) jelátvitelét, majd gátolja a fehérjeszintézist és a sejtproliferációt, amely közvetlen mechanizmus lehet a rákos sejtek növekedésének metformin által közvetített elnyomásában. Számos más rákellenes mechanizmust javasoltak, beleértve a szérum inzulin és az inzulinszerű növekedési faktor 1 szintjének gátlását (Kalaany NY, 2009), amely inzulinrezisztencia állapotában a májban úgy hat, hogy csökkenti a szisztémás glükózszintet és javítja a másodlagos hiperinzulinémiát, megelőzve az utóbbit. a tumor növekedésére és progressziójára gyakorolt ​​hatások (Pollak MN, 2012), a ciklin D1 fehérje expressziójának csökkentése (Bensahra I, 2008), az apoptotikus utak aktiválása (Isakovic A, 2007), a magas energiatartalmú étrend hatásainak megfordítása a növekedés elősegítésében A vastagbélrák elleni küzdelem a zsírsav-szintáz expressziójának gátlásával (Algirec, 2010) Bár számos mechanizmust azonosítottak, a megfelelő rákcélpontok azonosításához szükség van a metformin egyéb ismeretlen daganatellenes mechanizmusainak meghatározására. Egy nemrégiben készült tanulmány megállapította, hogy a metformin-kezelés nagy áteresztőképességű adatok segítségével csökkentette az interleukin 6 (IL-6) gyulladásos és epiteliális mezenchimális átmenet (EMT) jelátvitelét, majd kísérletileg tesztelték a mechanizmust humán sejtvonalakon invitro (Kang és mtsai, 2018). A metforminnak az IL-6 útvonalra gyakorolt ​​klinikai hatásáról szóló tanulmányt azonban soha nem foglalkoztak.

A vastagbélrák esetében számos klinikai és preklinikai vizsgálatot végeztek a metformin megelőző és daganatellenes hatásáról. A legtöbb tanulmány azonban kicsi és retrospektív, és a metformin daganatellenes hatását kifejezetten az egyidejű cukorbetegségben szenvedő rákos betegeknél értékelte. E vizsgálatok némelyike ​​kimutatta, hogy a metforminnal kezelt vastagbélrákos cukorbetegek javultak az eredmények. Egy retrospektív koreai vizsgálat, amelyben 595, I-IV. stádiumú CRC-s cukorbeteg vett részt, kimutatta, hogy a metformint kapó betegek 3 éves teljes túlélési aránya 89,6 a 87,9%-kal szemben. (P 1⁄4 .018) és a 3 éves CRC-specifikus túlélési arány 92,4% versus 90,8% (P 1⁄4 0,042) a metformint nem kapókhoz képest.2 Az életkor, a nem, a testtömeg-index (BMI), az inzulinterápia, az egyéb szulfonilureák alkalmazása, a betegség stádiuma, az aszpirin-használat és a cukorbetegség időtartama szerinti korrekció után a metformin bevétele és a korai daganatos stádium független, kedvező prognosztikai tényező maradt a CRC-specifikus mortalitás szempontjából. . Egy másik, minden stádiumú CRC-ben szenvedő cukorbetegek retrospektív vizsgálata 76,9 hónapos átlagos OS-t talált a metformint kapó betegeknél, míg a metformint nem kapók körében 56,9 hónap (P 1⁄4 0,048); ismét, a lehetséges zavaró tényezőkhöz való igazítás után a metforminnal kezelt 2-es típusú cukorbetegeknél 30%-os relatív OS javulást tapasztaltak az egyéb antidiabetikus szerekkel kezelt cukorbetegekhez képest. Egy metaanalízis és egy populációalapú tanulmány kimutatta, hogy a metformin cukorbetegek körében csökkentette a CRC kialakulásának kockázatát. A 108 161 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő beteget bevonó retrospektív és esetkontroll vizsgálatok publikált adatainak metaanalízise azt mutatta, hogy a metformin jelentősen csökkentette a CRC kialakulásának kockázatát (relatív kockázat, 0,63; 95%-os konfidencia intervallum, 0,50-0,79; P 1⁄4 0,001).5 Egy populáció-alapú tajvani vizsgálat, amelyben 493 704 férfi és 502 139 nő vett részt, akiknél a kiindulási állapot nem szenvedett CRC-t, azt találta, hogy a metformint használók relatíve 27%-kal alacsonyabb a CRC kialakulásának kockázata.

Ezenkívül egy közelmúltban végzett 2. fázisú vizsgálatban először végeztek klinikai teszteket, értékelve a metformin és az 5-fluorouracil (5-FU) hatásosságát és biztonságosságát progresszív és refrakter Metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeknél (Vanessa C, 2016). preklinikai vizsgálatok alapján, amelyek kimutatták, hogy ez a kombináció szinergista citotoxicitást mutat a CRC és a hepatocelluláris rákos sejtvonalakban (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Sajnos annak ellenére, hogy a közvetett bizonyítékok arra utalnak, hogy a metformin rákellenes hatással rendelkezik, számos tanulmányban a rákos betegekre gyakorolt ​​antiproliferatív hatása továbbra is ismeretlen, különösen két populációban, a nem cukorbetegek és a kezeletlen áttétes vastagbélrákos betegek körében (Vanessa C et al, 2016). ).

A tanulmány célja:

A metformin lehetséges onkológiai hatásának vizsgálata standard FOLFOX kezelés mellett nem cukorbeteg metasztatikus vastagbélrákos betegeknél.