L'impatto della somministrazione di metformina sull'esito clinico del cancro del colon in stadio IV

Il cancro del colon è un problema di salute pubblica significativo e uno dei tumori più comuni in tutto il mondo. Con Ogni anno, a più di 1,36 milioni di pazienti viene diagnosticata questa malattia. Circa 694.000 decessi associati al cancro del colon si verificano ogni anno, rappresentando l'8,5% di tutti i decessi correlati al cancro e rendendo il cancro del colon-retto (CRC) la terza causa di morte più comune.

Sono stati identificati molteplici fattori di rischio per il cancro del colon, tra cui l'aumento dell'età, il fumo, la razza nera, l'obesità, una dieta a basso contenuto di fibre e ricca di alimenti trasformati o come la cosiddetta dieta occidentale, l'insulino-resistenza, l'obesità, il diabete di tipo 2 e la sindrome metabolica. (Kaneko et al., 2014).

L'aumento del peso corporeo e il diabete di tipo 2 sono stati collegati a molti tipi di cancro. Questa associazione è stata principalmente attribuita all'insulino-resistenza e ai fattori cluster della sindrome metabolica che si ritiene svolgano anche ruoli cancerogeni additivi. (Inoue e Tsugane, 2012). Il diabete, in particolare, è stato proposto come fattore di rischio per molti tumori, inclusi i tumori del colon, della mammella, della prostata, dei reni e del pancreas (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). La resistenza all'insulina nei pazienti con diabete può favorire la tumorigenesi aumentando i livelli del fattore di crescita insulino-simile 1, degli ormoni sessuali steroidei e dell'infiammazione (Jaiving M, 2010). Inoltre, la cosiddetta dieta occidentale, ricca di alimenti trasformati e carni, lo stile di vita sedentario e l'obesità possono essere mediati dall'iperinsulinemia. (Inoue e Tsugane, 2012).

Il glucosio, il cofattore di tutti i fattori di rischio, è una fonte di energia per le cellule tumorali per sostenerne la crescita e la proliferazione. Le cellule tumorali dipendono dall'assunzione di aminoacidi come la glutammina. L'assorbimento del glucosio è regolato dalla segnalazione del fattore di crescita nelle normali cellule in proliferazione. L'attivazione dei recettori del fattore di crescita stimola i cambiamenti nella segnalazione intracellulare, che a sua volta modifica le vie metaboliche a sostegno della crescita proliferativa. L'iperglicemia è spesso erroneamente implicata come l'unica fonte di nutrizione del cancro nei pazienti con diabete, quando in realtà le cellule tumorali possono prosperare utilizzando altre fonti di energia promosse da mutazioni genetiche e segnali intracellulari aberranti (Handelsman et al., 2013). È stato dimostrato che l'insulina influenza la crescita delle cellule epiteliali normali e neoplastiche e che ha la capacità di promuovere la mitosi in vitro, direttamente o indirettamente tramite il fattore di crescita simile all'insulina 1 (IGF-1). È stato proposto che l'insulina ei fattori di crescita simili all'insulina possano essere coinvolti nella carcinogenesi del colon (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). L'insulina agisce come un fattore di crescita e i recettori dell'insulina sono presenti nelle cellule colorettali normali e maligne. Questa azione sarebbe potenziata dall'iperglicemia che induce la secrezione di insulina (Trevisan et al., 2001). Ciò è stato dimostrato attraverso Diversi studi hanno dimostrato che il metabolismo anormale del glucosio è associato ad un aumentato rischio di cancro al colon (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

Il trattamento principale del cancro del colon in più fasi consiste nella rimozione chirurgica di una parte del colon o di tutto (colectomia). tuttavia, la maggior parte dei casi necessita di chemioterapia dopo l'intervento chirurgico per migliorare la probabilità di guarigione, soprattutto se il cancro del colon si è diffuso ai linfonodi vicini. La radioterapia è disponibile anche dopo l'intervento chirurgico, ma principalmente non migliora i tassi di guarigione nelle persone con cancro del colon e più frequentemente per le persone con cancro del retto. Nei pazienti con carcinoma del colon in stadio III, l'aggiunta di oxaliplatino a un regime di 5-FU e LV è nota come FOLFOX, che è diventata la terapia adiuvante gold standard. Per quanto riguarda i pazienti che non hanno ricevuto alcuna precedente chemioterapia per la malattia metastatica, sono stati condotti diversi studi in cui l'opinione degli esperti è che la chemioterapia FOLFOX o CAPOX è raccomandata. (Goldberg, R. M. (2006) La metformina è nota come agente ipoglicemizzante che regola l'omeostasi del glucosio inibendo la produzione epatica di glucosio e aumentando l'assorbimento muscolare del glucosio. Inoltre, è la terapia orale di prima linea utilizzata nel trattamento del diabete di tipo II. Durante l'ultimo decennio, c'è stato un crescente interesse per la relazione tra metformina e cancro del colon, inclusi l'insorgenza e la prognosi. In alcuni studi, la metformina può avere effetti antitumorali sia in vivo che in vitro Sono stati proposti vari meccanismi per gli effetti antitumorali della metformina. Diversi studi di base hanno dimostrato che la metformina inibisce la proliferazione, il metabolismo e l'angiogenesi delle cellule tumorali attivando la proteina chinasi attivata dall'adenosina monofosfato (AMPK). L'AMPK svolge un ruolo fondamentale nel mantenimento delle funzioni cellulari in condizioni di energia limitata. L'AMPK attivato inibisce la sintesi di glucosio, lipidi, proteine ​​e la crescita cellulare in condizioni generali (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Inoltre, inibisce la segnalazione mTOR (bersaglio della rapamicina nei mammiferi), inibendo successivamente la sintesi proteica e la proliferazione cellulare, che può essere un meccanismo diretto che guida la soppressione mediata dalla metformina della crescita delle cellule tumorali. Sono stati proposti diversi altri meccanismi antitumorali, tra cui l'inibizione dei livelli sierici di insulina e del fattore di crescita insulino-simile 1 (Kalaany NY,2009) che, negli stati di insulino-resistenza, agisce nel fegato abbassando i livelli di glucosio sistemico e migliorando l'iperinsulinemia secondaria, prevenendo l'insorgenza di quest'ultima. effetti sulla crescita e progressione del tumore (Pollak MN, 2012), downregulation dell'espressione della proteina ciclina D1 (Bensahra I,2008), attivazione delle vie apoptotiche (Isakovic A, 2007), invertendo gli effetti della dieta ad alta energia nel promuovere la crescita del cancro del colon inibendo l'espressione dell'acido grasso sintasi (Algirec, 2010) Sebbene siano stati identificati diversi meccanismi, è necessario determinare altri meccanismi antitumorali sconosciuti della metformina per identificare bersagli tumorali appropriati. Uno studio recente ha rilevato che il trattamento con metformina ha ridotto la segnalazione infiammatoria dell'interleuchina 6 (IL-6) e la transizione mesenchimale epiteliale (EMT) utilizzando dati ad alto rendimento, quindi testare il meccanismo sperimentalmente attraverso linee cellulari umane in vitro (Kang et al, 2018). Tuttavia, uno studio sull'effetto della metformina sulla via IL-6 clinicamente non è mai stato affrontato.

Con il cancro del colon, sono stati eseguiti diversi studi clinici e preclinici sull'effetto preventivo e antitumorale della metformina. Tuttavia, la maggior parte degli studi sono piccoli e retrospettivi e hanno valutato gli effetti antitumorali della metformina in particolare nei pazienti oncologici con diabete concomitante. Alcuni di questi studi hanno dimostrato che i pazienti diabetici con cancro del colon che ricevono la terapia con metformina hanno avuto risultati migliori. Uno studio coreano retrospettivo su 595 pazienti diabetici con CRC in stadio da I a IV ha dimostrato che coloro che avevano ricevuto metformina avevano un tasso di sopravvivenza globale (OS) a 3 anni dell'89,6 contro l'87,9% (P 1⁄4 .018) e tassi di sopravvivenza specifici per CRC a 3 anni del 92,4% rispetto al 90,8% (P 1⁄4 .042) rispetto a coloro che non hanno ricevuto metformina.2 Dopo l'aggiustamento per età, sesso, indice di massa corporea (BMI), terapia insulinica, uso di altre sulfaniluree, stadio della malattia, uso di aspirina e durata del diabete, assunzione di metformina e stadio iniziale del tumore sono rimasti fattori prognostici favorevoli indipendenti per la mortalità specifica per CRC . Un altro studio retrospettivo su pazienti diabetici con CRC di tutti gli stadi ha rilevato una OS mediana di 76,9 mesi tra i destinatari di metformina rispetto a 56,9 mesi tra coloro che non avevano ricevuto metformina (P 1⁄4 .048); ancora una volta, dopo aggiustamento per possibili fattori confondenti, i pazienti diabetici di tipo 2 trattati con metformina hanno mostrato un miglioramento relativo del 30% della OS rispetto ai pazienti diabetici trattati con altri agenti antidiabetici. Una meta-analisi e uno studio basato sulla popolazione hanno mostrato che l'uso di metformina tra i pazienti diabetici ha ridotto il rischio di sviluppare CRC. La meta-analisi dei dati pubblicati da studi retrospettivi e caso-controllo, che includevano 108.161 pazienti con diabete di tipo 2, ha mostrato che la metformina ha ridotto significativamente il rischio di sviluppare CRC (rischio relativo, 0,63; intervallo di confidenza al 95%, 0,50-0,79; P 1⁄4 .001).5 Uno studio taiwanese basato sulla popolazione di 493.704 uomini e 502.139 donne senza CRC al basale ha rilevato che gli utilizzatori di metformina avevano il 27% di rischio relativo inferiore di sviluppare CRC.

Inoltre, un recente studio di fase 2 ha testato clinicamente per la prima volta, valutando l'efficacia e la sicurezza della metformina in combinazione con 5-fluorouracile (5-FU) in pazienti con carcinoma del colon metastatico progressivo e refrattario (Vanessa C, 2016) sulla base di studi preclinici che hanno dimostrato che questa combinazione aveva una citotossicità sinergica nelle linee cellulari CRC e di cancro epatocellulare (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Sfortunatamente, nonostante l'evidenza indiretta che la metformina abbia attività antitumorale, in diversi studi i suoi effetti antiproliferativi sui pazienti oncologici rimangono sconosciuti, specialmente tra due popolazioni, i pazienti non diabetici, pazienti con carcinoma del colon metastatico non trattato (Vanessa C et al, 2016 ).

Obiettivo dello studio:

Studiare il potenziale aumento dell'effetto oncologico della metformina in aggiunta al regime FOLFOX standard nei pazienti con carcinoma del colon metastatico non diabetici.