L'impact de l'administration de metformine sur le résultat clinique du cancer du côlon de stade IV

Le cancer du côlon est un problème de santé publique important et l'un des cancers les plus répandus dans le monde. Avec Annuellement, plus de 1,36 millions de patients sont diagnostiqués avec cette maladie. Environ 694 000 mortalités associées au cancer du côlon surviennent chaque année, ce qui représente 8,5 % de tous les décès liés au cancer et fait du cancer colorectal (CCR) la troisième cause de décès la plus fréquente.

Plusieurs facteurs de risque pour le cancer du côlon ont été identifiés, notamment l'âge, le tabagisme, la race noire, l'obésité, une alimentation pauvre en fibres et riche en aliments transformés ou comme soi-disant régime occidental, la résistance à l'insuline, l'obésité, le diabète de type 2 et le syndrome métabolique. (Kaneko et al., 2014).

L'augmentation du poids corporel et le diabète de type 2 ont été associés à de nombreux types de cancer. Cette association a été principalement attribuée à la résistance à l'insuline et aux facteurs de cluster du syndrome métabolique dont on pense qu'ils jouent également des rôles cancérigènes additifs. (Inoue et Tsugane, 2012). Le diabète, en particulier, a été proposé comme facteur de risque pour de nombreux cancers, notamment les cancers du côlon, du sein, de la prostate, du rein et du pancréas (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). La résistance à l'insuline chez les patients diabétiques peut favoriser la tumorigenèse en augmentant les niveaux de facteur de croissance analogue à l'insuline 1, les hormones sexuelles stéroïdiennes et l'inflammation (Jaiving M, 2010). De plus, le régime dit occidental, riche en aliments transformés et en viandes, la sédentarité et l'obésité peuvent être médiés par l'hyperinsulinémie. (Inoue et Tsugane, 2012).

Le glucose, co-facteur de tous les facteurs de risque, est une source d'énergie pour les cellules tumorales pour soutenir leur croissance et leur prolifération. Les cellules tumorales dépendent de l'apport d'acides aminés tels que la glutamine. L'absorption de glucose est régulée par la signalisation du facteur de croissance dans les cellules normales en prolifération. L'activation des récepteurs du facteur de croissance stimule les changements dans la signalisation intracellulaire, qui à son tour modifie les voies métaboliques à l'appui de la croissance proliférative. L'hyperglycémie est souvent considérée à tort comme la seule source de nutrition cancéreuse chez les patients diabétiques, alors qu'en fait les cellules cancéreuses peuvent prospérer en utilisant d'autres sources d'énergie favorisées par des mutations génétiques et une signalisation intracellulaire aberrante (Handelsman et al., 2013). Il a été démontré que l'insuline affecte la croissance des cellules épithéliales normales et néoplasiques et qu'elle a la capacité de favoriser la mitose in vitro, directement ou indirectement via le facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (IGF-1). Il a été proposé que l'insuline et les facteurs de croissance analogues à l'insuline pourraient être impliqués dans la carcinogenèse du côlon (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). L'insuline agit comme un facteur de croissance et les récepteurs de l'insuline sont présents dans les cellules colorectales normales et malignes. Cette action serait potentialisée par l'hyperglycémie qui induit la sécrétion d'insuline (Trevisan et al., 2001). Cela a été prouvé par Plusieurs études ont montré qu'un métabolisme anormal du glucose est associé à un risque accru de cancer du côlon (Khaw et al., 2004 ; Hsu et al., 2012).

Le traitement primaire du cancer du côlon en plusieurs étapes consiste à enlever chirurgicalement une partie ou la totalité du côlon (colectomie). cependant, la plupart des cas nécessitent une chimiothérapie après la chirurgie pour améliorer les chances de guérison, en particulier si le cancer du côlon s'est propagé aux ganglions lymphatiques voisins. La radiothérapie est également disponible après la chirurgie, mais elle n'améliore principalement pas les taux de guérison chez les personnes atteintes d'un cancer du côlon, et plus fréquemment chez les personnes atteintes d'un cancer du rectum. Chez les patients atteints d'un cancer du côlon de stade III, l'ajout d'oxaliplatine à un régime de 5-FU et de LV est connu sous le nom de FOLFOX, qui est devenu le traitement de référence adjuvant. En ce qui concerne les patients n'ayant reçu aucune chimiothérapie antérieure pour une maladie métastatique, plusieurs études ont été faites où l'avis d'expert est que la chimiothérapie FOLFOX ou CAPOX est recommandée. (Goldberg, R. M. (2006) La metformine est connue comme un agent hypoglycémiant qui régule l'homéostasie du glucose en inhibant la production de glucose dans le foie et en augmentant l'absorption du glucose par les muscles. De plus, c'est la thérapie orale de première ligne utilisée dans le traitement du diabète de type II. Au cours de la dernière décennie, il y a eu un intérêt croissant pour la relation entre la metformine et le cancer du côlon, y compris l'apparition et le pronostic. Dans certaines études, la metformine peut avoir des effets anticancéreux à la fois in vivo et in vitro. Divers mécanismes ont été proposés pour les effets anticancéreux de la metformine. Plusieurs études fondamentales ont démontré que la metformine inhibe la prolifération, le métabolisme et l'angiogenèse des cellules cancéreuses en activant la protéine kinase activée par l'adénosine monophosphate (AMPK). L'AMPK joue un rôle essentiel dans le maintien des fonctions cellulaires dans des conditions d'énergie restreinte. L'AMPK activée inhibe la synthèse du glucose, des lipides, des protéines et la croissance cellulaire dans des conditions générales (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Il inhibe également la signalisation mTOR (mammalian target of rapamycin), inhibant par la suite la synthèse des protéines et la prolifération cellulaire, ce qui peut être un mécanisme direct entraînant la suppression de la croissance des cellules cancéreuses médiée par la metformine. Plusieurs autres mécanismes anticancéreux ont été proposés, notamment l'inhibition des niveaux d'insuline sérique et de facteur de croissance analogue à l'insuline 1 (Kalaany NY, 2009) qui, dans les états de résistance à l'insuline, agit dans le foie en abaissant les niveaux de glucose systémique et en améliorant l'hyperinsulinémie secondaire, empêchant la effets sur la croissance et la progression tumorales (Pollak MN, 2012), régulation négative de l'expression de la protéine cycline D1 (Bensahra I, 2008), activation des voies apoptotiques (Isakovic A, 2007), inversion des effets du régime riche en énergie dans la promotion de la croissance du cancer du côlon en inhibant l'expression de l'acide gras synthase (Algirec, 2010) Bien que plusieurs mécanismes aient été identifiés, il est nécessaire de déterminer d'autres mécanismes antitumoraux inconnus de la metformine pour identifier des cibles cancéreuses appropriées. Une étude récente a révélé que le traitement à la metformine réduisait la signalisation inflammatoire de l'interleukine 6 (IL-6) et la transition épithéliale mésenchymateuse (EMT) en utilisant des données à haut débit, puis testait le mécanisme expérimentalement à travers des lignées cellulaires humaines in vitro (Kang et al, 2018). Cependant, une étude sur l'effet de la metformine sur la voie de l'IL-6 cliniquement n'a jamais été abordée.

Avec le cancer du côlon, plusieurs études cliniques et précliniques sur l'effet préventif et antitumoral de la metformine ont été réalisées. Cependant, la plupart des études sont de petite taille et rétrospectives, et ont évalué les effets antitumoraux de la metformine spécifiquement chez les patients cancéreux atteints de diabète concomitant. Certaines de ces études ont montré que les patients diabétiques atteints d'un cancer du côlon qui recevaient un traitement à la metformine avaient de meilleurs résultats. Une étude coréenne rétrospective portant sur 595 patients diabétiques atteints d'un CCR de stade I à IV a démontré que ceux qui avaient reçu de la metformine avaient un taux de survie globale (SG) à 3 ans de 89,6 contre 87,9 % (P 1⁄4 .018) et taux de survie spécifique au CCR à 3 ans de 92,4 % contre 90,8 % (P 1⁄4 0,042) par rapport à ceux qui n'ont pas reçu de metformine.2 Après ajustement en fonction de l'âge, du sexe, de l'indice de masse corporelle (IMC), de l'insulinothérapie, de l'utilisation d'autres sulfonylurées, du stade de la maladie, de l'utilisation d'aspirine et de la durée du diabète, l'administration de metformine et le stade précoce de la tumeur sont restés des facteurs pronostiques favorables indépendants pour la mortalité spécifique au CCR . Une autre étude rétrospective portant sur des patients diabétiques atteints de CCR à tous les stades a révélé une SG médiane de 76,9 mois chez les receveurs de metformine contre 56,9 mois chez ceux n'ayant pas reçu de metformine (P 1⁄4 0,048) ; encore une fois, après ajustement pour d'éventuels facteurs de confusion, les patients diabétiques de type 2 traités par la metformine présentaient une amélioration relative de 30 % de la SG par rapport aux patients diabétiques traités avec d'autres agents antidiabétiques. Une méta-analyse et une étude basée sur la population ont montré que l'utilisation de la metformine chez les patients diabétiques diminuait le risque de développer un CCR. La méta-analyse des données publiées d'études rétrospectives et cas-témoins, qui incluaient 108 161 patients atteints de diabète de type 2, a montré que la metformine diminuait significativement le risque de développer un CCR (risque relatif, 0,63 ; intervalle de confiance à 95 %, 0,50-0,79 ; P 1⁄4 0,001).5 Une étude taïwanaise basée sur la population de 493 704 hommes et 502 139 femmes sans CCR au départ a révélé que les utilisateurs de metformine avaient un risque relatif inférieur de 27 % de développer un CCR.

De plus, une récente étude d'essai de phase 2 a été testée cliniquement pour la toute première fois, évaluant l'efficacité et l'innocuité de la metformine associée au 5-fluorouracile (5-FU) chez des patients atteints d'un cancer du côlon métastatique progressif et réfractaire (Vanessa C, 2016) sur la base d'études précliniques qui ont montré que cette combinaison avait une cytotoxicité synergique dans le CCR et les lignées cellulaires de cancer hépatocellulaire (Suix et al, Ling S et al, 2014).

Malheureusement, malgré les preuves indirectes que la metformine a une activité anticancéreuse, dans plusieurs études, ses effets antiprolifératifs sur les patients cancéreux restent inconnus, en particulier parmi deux populations, les patients non diabétiques, les patients atteints d'un cancer du côlon métastatique non traité (Vanessa C et al, 2016 ).

But de l'étude :

Étudier l'augmentation potentielle de l'effet oncologique de la metformine en plus du régime FOLFOX standard chez les patients atteints d'un cancer du côlon métastatique non diabétique.