O impacto da administração de metformina no resultado clínico do câncer de cólon em estágio IV

O câncer de cólon é um importante problema de saúde pública e um dos cânceres mais comuns em todo o mundo. Com Anualmente, mais de 1,36 milhões de pacientes são diagnosticados com esta doença. Aproximadamente, 694.000 mortes associadas ao câncer de cólon ocorrem por ano, representando 8,5% de todas as mortes relacionadas ao câncer e tornando o câncer colorretal (CRC) a terceira causa mais comum de morte.

Múltiplos fatores de risco para câncer de cólon foram identificados, incluindo aumento da idade, tabagismo, raça negra, obesidade, dieta pobre em fibras e rica em alimentos processados ​​ou a chamada dieta ocidental, resistência à insulina, obesidade, diabetes tipo 2 e síndrome metabólica. (Kaneko e outros, 2014).

O aumento do peso corporal e o diabetes tipo 2 têm sido associados a muitos tipos de câncer. Essa associação foi atribuída principalmente à resistência à insulina e a fatores agregados da síndrome metabólica, que também desempenham papéis carcinogênicos aditivos. (Inoue e Tsugane, 2012). O diabetes, em específico, foi proposto como um fator de risco para muitos tipos de câncer, incluindo câncer de cólon, mama, próstata, rim e pâncreas (Giovannucii et al, 2010), (SteinmausC et al, 2011). A resistência à insulina em pacientes com diabetes pode promover a tumorigênese, aumentando os níveis de fator de crescimento semelhante à insulina 1, hormônios sexuais esteróides e inflamação (Jaiving M, 2010). Além disso, a chamada dieta ocidental, rica em alimentos processados ​​e carnes, o sedentarismo e a obesidade podem ser mediados pela hiperinsulinemia. (Inoue e Tsugane, 2012).

A glicose, o co-fator em todos os fatores de risco, é uma fonte de energia para as células tumorais para sustentar seu crescimento e proliferação. As células tumorais dependem da ingestão de aminoácidos como a glutamina. A captação de glicose é regulada pela sinalização do fator de crescimento em células normais em proliferação. A ativação dos receptores do fator de crescimento estimula mudanças na sinalização intracelular, que por sua vez modifica as vias metabólicas em apoio ao crescimento proliferativo. A hiperglicemia é muitas vezes erroneamente implicada como a única fonte de nutrição do câncer em pacientes com diabetes, quando na verdade as células cancerígenas podem prosperar usando outras fontes de energia promovidas por mutações genéticas e sinalização intracelular aberrante (Handelsman et al., 2013). Foi demonstrado que a insulina afeta o crescimento de células epiteliais normais e neoplásicas e tem a capacidade de promover mitose in vitro, direta ou indiretamente via fator de crescimento semelhante à insulina 1 (IGF-1). Foi proposto que a insulina e os fatores de crescimento semelhantes à insulina podem estar envolvidos na carcinogênese do cólon (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). A insulina atua como um fator de crescimento, e os receptores de insulina estão presentes nas células colorretais normais e malignas. Essa ação seria potencializada pela hiperglicemia que induz a secreção de insulina (Trevisan et al., 2001). Isso foi comprovado através de vários estudos que mostraram que o metabolismo anormal da glicose está associado a um risco aumentado de câncer de cólon (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

O tratamento primário do câncer de cólon em vários estágios é remover cirurgicamente parte do cólon ou todo ele (colectomia). no entanto, a maioria dos casos precisa de quimioterapia após a cirurgia para aumentar a probabilidade de cura, especialmente se o câncer de cólon se espalhou para os gânglios linfáticos próximos. A radioterapia também está disponível após a cirurgia, mas principalmente não melhora as taxas de cura em pessoas com câncer de cólon e mais frequentemente em pessoas com câncer retal. Em pacientes com câncer de cólon em estágio III, a adição de oxaliplatina a um regime de 5-FU e LV é conhecida como FOLFOX, que se tornou a terapia adjuvante padrão-ouro. Quanto aos pacientes que não receberam quimioterapia anterior para doença metastática, vários estudos foram feitos onde a opinião de especialistas é que a quimioterapia FOLFOX ou CAPOX é recomendada. (Goldberg, R. M. (2006) A metformina é conhecida como um agente hipoglicemiante que regula a homeostase da glicose, inibindo a produção de glicose no fígado e aumentando a absorção de glicose no músculo. Além disso, é a terapia oral de primeira linha utilizada no tratamento do diabetes tipo II. Durante a última década, tem havido um interesse crescente na relação entre a metformina e o câncer de cólon, incluindo início e prognóstico. Em alguns estudos, a metformina pode ter efeitos anticancerígenos tanto in vivo quanto in vitro. Vários mecanismos foram propostos para os efeitos anticancerígenos da metformina. Vários estudos básicos demonstraram que a metformina inibe a proliferação, o metabolismo e a angiogênese das células cancerígenas, ativando a proteína quinase ativada por monofosfato de adenosina (AMPK). A AMPK desempenha um papel crítico na manutenção das funções celulares sob condições de restrição de energia. A AMPK ativada inibe a síntese de glicose, lipídios, proteínas e crescimento celular em condições gerais (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M ,2006). Também inibe a sinalização de mTOR (alvo mamífero da rapamicina), subsequentemente inibindo a síntese de proteínas e a proliferação celular, que pode ser um mecanismo direto que conduz à supressão mediada pela metformina do crescimento de células cancerígenas. Vários outros mecanismos anticancerígenos foram propostos, incluindo a inibição da insulina sérica e dos níveis do fator de crescimento semelhante à insulina 1 (Kalaany NY, 2009) que, em estados de resistência à insulina, atua no fígado diminuindo os níveis sistêmicos de glicose e melhorando a hiperinsulinemia secundária, prevenindo o aparecimento desta última. efeitos no crescimento e progressão do tumor (Pollak MN, 2012), regulação negativa da expressão da proteína ciclina D1 (Bensahra I, 2008), ativação de vias apoptóticas (Isakovic A, 2007), revertendo os efeitos da dieta de alta energia na promoção do crescimento de câncer de cólon pela inibição da expressão de ácido graxo sintase (Algirec, 2010) Embora vários mecanismos tenham sido identificados, é necessário determinar outros mecanismos antitumorais desconhecidos da metformina para identificar alvos de câncer apropriados. Um estudo recente descobriu que o tratamento com metformina reduziu a sinalização inflamatória da interleucina 6 (IL-6) e da transição mesenquimal epitelial (EMT) usando dados de alto rendimento e, em seguida, testou o mecanismo experimentalmente através de linhagens de células humanas in vitro (Kang et al, 2018). No entanto, um estudo sobre o efeito da metformina na via da IL-6 clinicamente nunca foi abordado.

Com o câncer de cólon, vários estudos clínicos e pré-clínicos sobre o efeito preventivo e antitumoral da metformina foram realizados. No entanto, a maioria dos estudos é pequena e retrospectiva e avaliou os efeitos antitumorais da metformina especificamente em pacientes com câncer com diabetes concomitante. Alguns desses estudos mostraram que pacientes diabéticos com câncer de cólon que receberam terapia com metformina tiveram resultados melhores. Um estudo coreano retrospectivo de 595 pacientes diabéticos com estágio I a IV CRC demonstrou que aqueles que receberam metformina tiveram uma taxa de sobrevida global (OS) de 3 anos de 89,6 versus 87,9%. (P 1⁄4 .018) e taxas de sobrevida específicas de CRC em 3 anos de 92,4% versus 90,8% (P 1⁄4 0,042) em comparação com aqueles que não receberam metformina.2 Após ajuste para idade, sexo, índice de massa corporal (IMC), terapia com insulina, uso de outras sulfoniluréias, estágio da doença, uso de aspirina e duração do diabetes, o uso de metformina e o estágio inicial do tumor permaneceram fatores prognósticos favoráveis ​​independentes para mortalidade específica por CCR . Outro estudo retrospectivo de pacientes diabéticos com CCR de todos os estágios encontrou uma SG mediana de 76,9 meses entre os receptores de metformina versus 56,9 meses entre aqueles que não receberam metformina (P 1⁄4 0,048); novamente, após o ajuste para possíveis fatores de confusão, os pacientes diabéticos tipo 2 tratados com metformina tiveram uma melhora relativa de 30% na OS em comparação com os pacientes diabéticos tratados com outros agentes antidiabéticos. Uma meta-análise e um estudo de base populacional mostraram que o uso de metformina entre pacientes diabéticos diminuiu o risco de desenvolver CCR. A meta-análise de dados publicados de estudos retrospectivos e de controle de caso, que incluíram 108.161 pacientes com diabetes tipo 2, mostrou que a metformina diminuiu significativamente o risco de desenvolver CCR (risco relativo, 0,63; intervalo de confiança de 95%, 0,50-0,79; P 1⁄4 0,001).5 Um estudo taiwanês de base populacional com 493.704 homens e 502.139 mulheres sem CRC no início do estudo constatou que os usuários de metformina apresentavam risco relativo 27% menor de desenvolver CCR.

Além disso, um recente estudo de fase 2 testou clinicamente pela primeira vez, avaliando a eficácia e a segurança da metformina combinada com 5-fluorouracil (5-FU) em pacientes com câncer de cólon metastático progressivo e refratário (Vanessa C, 2016) com base em estudos pré-clínicos que mostraram que esta combinação tinha citotoxicidade sinérgica em CRC e linhagens celulares de câncer hepatocelular (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Infelizmente, apesar da evidência indireta de que a metformina tem atividade anticancerígena, em vários estudos, seus efeitos antiproliferativos em pacientes com câncer permanecem desconhecidos, especialmente entre duas populações, os pacientes não diabéticos, pacientes com câncer de cólon metastático não tratados (Vanessa C et al, 2016 ).

Objetivo do estudo:

Estudar o aumento potencial do efeito oncológico da metformina além do regime FOLFOX padrão em pacientes não diabéticos com câncer de cólon metastático.