Der Einfluss der Verabreichung von Metformin auf das klinische Ergebnis von Dickdarmkrebs im Stadium IV

Darmkrebs ist ein erhebliches Problem der öffentlichen Gesundheit und eine der häufigsten Krebsarten weltweit. Jährlich wird bei mehr als 1,36 Millionen Patienten diese Krankheit diagnostiziert. Ungefähr 694.000 Todesfälle im Zusammenhang mit Darmkrebs ereignen sich pro Jahr, was 8,5 % aller krebsbedingten Todesfälle ausmacht und Darmkrebs (CRC) zur dritthäufigsten Todesursache macht.

Es wurden mehrere Risikofaktoren für Darmkrebs identifiziert, darunter zunehmendes Alter, Rauchen, schwarze Rasse, Fettleibigkeit, ballaststoffarme und reich verarbeitete Lebensmittel oder sogenannte westliche Ernährung, Insulinresistenz, Fettleibigkeit, Typ-2-Diabetes und das metabolische Syndrom. (Kaneko et al., 2014).

Erhöhtes Körpergewicht und Typ-2-Diabetes werden mit vielen Krebsarten in Verbindung gebracht. Dieser Zusammenhang wurde in erster Linie auf die Insulinresistenz und Clusterfaktoren des metabolischen Syndroms zurückgeführt, von denen angenommen wird, dass sie ebenfalls eine zusätzliche krebserregende Rolle spielen. (Inoue und Tsugane, 2012). Insbesondere Diabetes wurde als Risikofaktor für viele Krebsarten vorgeschlagen, darunter Dickdarm-, Brust-, Prostata-, Nieren- und Bauchspeicheldrüsenkrebs (Giovannucii et al., 2010), (SteinmausC et al., 2011). Insulinresistenz bei Patienten mit Diabetes kann die Tumorentstehung fördern, indem sie den Spiegel des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1, steroidaler Sexualhormone und Entzündungen erhöht (Jaiving M, 2010). Darüber hinaus können die sogenannte westliche Ernährung, die reich an verarbeiteten Lebensmitteln und Fleisch ist, eine sitzende Lebensweise und Fettleibigkeit durch Hyperinsulinämie verursacht werden. (Inoue und Tsugane, 2012).

Glukose, der Co-Faktor aller Risikofaktoren, ist eine Energiequelle für Tumorzellen, um deren Wachstum und Proliferation zu unterstützen. Tumorzellen sind auf die Zufuhr von Aminosäuren wie Glutamin angewiesen. Die Glukoseaufnahme wird durch Wachstumsfaktorsignale in normalen, sich vermehrenden Zellen reguliert. Die Aktivierung von Wachstumsfaktorrezeptoren stimuliert Veränderungen in der intrazellulären Signalübertragung, was wiederum Stoffwechselwege zur Unterstützung des proliferativen Wachstums verändert. Hyperglykämie wird oft fälschlicherweise als einzige Quelle der Krebsernährung bei Patienten mit Diabetes angesehen, obwohl Krebszellen in Wirklichkeit andere Energiequellen nutzen können, die durch genetische Mutationen und fehlerhafte intrazelluläre Signalübertragung gefördert werden (Handelsman et al., 2013). Es wurde gezeigt, dass Insulin das Wachstum sowohl normaler als auch neoplastischer Epithelzellen beeinflusst und die Fähigkeit besitzt, die Mitose in vitro direkt oder indirekt über den Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor 1 (IGF-1) zu fördern. Es wurde vermutet, dass Insulin und insulinähnliche Wachstumsfaktoren an der Entstehung von Dickdarmkrebs beteiligt sein könnten (Trevisan et al., 2001), Aleksandrova et al., 2011). Insulin fungiert als Wachstumsfaktor und Insulinrezeptoren sind in normalen und bösartigen Darmzellen vorhanden. Diese Wirkung würde durch Hyperglykämie verstärkt, die die Sekretion von Insulin induziert (Trevisan et al., 2001). Das wurde bewiesen durch Mehrere Studien haben gezeigt, dass ein abnormaler Glukosestoffwechsel mit einem erhöhten Risiko für Dickdarmkrebs verbunden ist (Khaw et al., 2004; Hsu et al., 2012).

Die primäre Behandlung von Dickdarmkrebs in mehreren Stadien besteht in der chirurgischen Entfernung eines Teils oder des gesamten Dickdarms (Kolektomie). In den meisten Fällen ist jedoch nach der Operation eine Chemotherapie erforderlich, um die Heilungschancen zu erhöhen, insbesondere wenn sich Darmkrebs auf benachbarte Lymphknoten ausgebreitet hat. Auch nach einer Operation steht eine Strahlentherapie zur Verfügung, die jedoch vor allem bei Menschen mit Dickdarmkrebs und häufiger bei Menschen mit Rektumkrebs die Heilungschancen nicht verbessert. Bei Patienten mit Dickdarmkrebs im Stadium III ist die Zugabe von Oxaliplatin zu einer Behandlung mit 5-FU und LV als FOLFOX bekannt und hat sich zur adjuvanten Goldstandardtherapie entwickelt. Da es sich bei den Patienten um eine metastasierende Erkrankung handelt, die noch keine Chemotherapie erhalten haben, wurden mehrere Studien durchgeführt, in denen die Expertenmeinung lautet, dass die Chemotherapie FOLFOX oder CAPOX empfohlen wird. (Goldberg, R. M. (2006) Metformin ist als hypoglykämisches Mittel bekannt, das die Glukosehomöostase reguliert, indem es die Glukoseproduktion in der Leber hemmt und die Glukoseaufnahme in den Muskeln erhöht. Darüber hinaus handelt es sich um die orale Erstlinientherapie zur Behandlung von Typ-II-Diabetes. Im letzten Jahrzehnt hat das Interesse an der Beziehung zwischen Metformin und Darmkrebs, einschließlich Ausbruch und Prognose, zugenommen. In einigen Studien kann Metformin sowohl in vivo als auch in vitro eine krebshemmende Wirkung haben. Für die krebshemmende Wirkung von Metformin wurden verschiedene Mechanismen vorgeschlagen. Mehrere grundlegende Studien haben gezeigt, dass Metformin die Proliferation, den Stoffwechsel und die Angiogenese von Krebszellen hemmt, indem es die Adenosinmonophosphat-aktivierte Proteinkinase (AMPK) aktiviert. AMPK spielt eine entscheidende Rolle bei der Aufrechterhaltung der Zellfunktionen unter energiebeschränkten Bedingungen. Aktivierte AMPK hemmt die Synthese von Glukose, Lipiden, Proteinen und das Zellwachstum unter allgemeinen Bedingungen (Dowling RJ, 2007), (Zakikihani M, 2006). Es hemmt auch die mTOR-Signalübertragung (Mammalian Target of Rapamycin) und hemmt anschließend die Proteinsynthese und Zellproliferation, was ein direkter Mechanismus sein könnte, der die Metformin-vermittelte Unterdrückung des Krebszellwachstums vorantreibt. Es wurden mehrere andere Antikrebsmechanismen vorgeschlagen, darunter die Hemmung des Seruminsulinspiegels und des insulinähnlichen Wachstumsfaktors 1 (Kalaany NY, 2009), der bei Insulinresistenz in der Leber wirkt, indem er den systemischen Glukosespiegel senkt und die sekundäre Hyperinsulinämie verbessert und so letztere verhindert Auswirkungen auf Tumorwachstum und -progression (Pollak MN, 2012), Herunterregulierung der Cyclin-D1-Proteinexpression (Bensahra I, 2008), Aktivierung apoptotischer Wege (Isakovic A, 2007), Umkehrung der Auswirkungen der energiereichen Ernährung auf die Förderung des Wachstums von Dickdarmkrebs durch Hemmung der Expression der Fettsäuresynthase (Algirec, 2010). Obwohl mehrere Mechanismen identifiziert wurden, ist es notwendig, andere unbekannte Antitumormechanismen von Metformin zu bestimmen, um geeignete Krebsziele zu identifizieren. Eine kürzlich durchgeführte Studie ergab, dass die Behandlung mit Metformin die entzündliche Signalübertragung von Interleukin 6 (IL-6) und den epithelialen mesenchymalen Übergang (EMT) mithilfe von Hochdurchsatzdaten reduzierte. Anschließend wurde der Mechanismus experimentell an menschlichen Zelllinien in vitro getestet (Kang et al., 2018). Eine klinische Studie über die Wirkung von Metformin auf den IL-6-Signalweg wurde jedoch nie untersucht.

Bei Darmkrebs wurden mehrere klinische und präklinische Studien zur präventiven und antitumoralen Wirkung von Metformin durchgeführt. Die meisten Studien sind jedoch klein und retrospektiv und haben die Antitumorwirkung von Metformin speziell bei Krebspatienten mit gleichzeitigem Diabetes untersucht. Einige dieser Studien haben gezeigt, dass Diabetiker mit Darmkrebs, die eine Therapie mit Metformin erhielten, bessere Ergebnisse erzielten. Eine retrospektive koreanische Studie mit 595 Diabetikern mit Darmkrebs im Stadium I bis IV zeigte, dass diejenigen, die Metformin erhielten, eine 3-Jahres-Gesamtüberlebensrate (OS) von 89,6 gegenüber 87,9 % aufwiesen. (P 1⁄4 .018) und 3-Jahres-CRC-spezifische Überlebensraten von 92,4 % gegenüber 90,8 % (P 1⁄4 0,042) im Vergleich zu denen, die kein Metformin erhielten.2 Nach Anpassung an Alter, Geschlecht, Body-Mass-Index (BMI), Insulintherapie, Verwendung anderer Sulfonylharnstoffe, Krankheitsstadium, Aspirinkonsum und Dauer des Diabetes blieben die Einnahme von Metformin und das frühe Tumorstadium unabhängige günstige Prognosefaktoren für die CRC-spezifische Mortalität . Eine weitere retrospektive Studie an Diabetikern mit CRC aller Stadien ergab ein mittleres Überleben von 76,9 Monaten bei den Metformin-Empfängern im Vergleich zu 56,9 Monaten bei denen, die kein Metformin erhielten (P 1⁄4 0,048); Auch hier wurde nach Bereinigung möglicher Störfaktoren festgestellt, dass Typ-2-Diabetiker, die mit Metformin behandelt wurden, im Vergleich zu Diabetikern, die mit anderen Antidiabetika behandelt wurden, eine relative Verbesserung des Gesamtüberlebens um 30 % aufwiesen. Eine Metaanalyse und eine bevölkerungsbasierte Studie zeigten, dass die Anwendung von Metformin bei Diabetikern das Risiko für die Entwicklung von Darmkrebs senkte. Die Metaanalyse veröffentlichter Daten aus retrospektiven und Fallkontrollstudien, an denen 108.161 Patienten mit Typ-2-Diabetes teilnahmen, zeigte, dass Metformin das Risiko, an Darmkrebs zu erkranken, signifikant senkte (relatives Risiko 0,63; 95 %-Konfidenzintervall 0,50–0,79; P 1⁄4 .001).5 Eine bevölkerungsbasierte taiwanesische Studie mit 493.704 Männern und 502.139 Frauen ohne Darmkrebs zu Studienbeginn ergab, dass Metformin-Anwender ein um 27 % geringeres relatives Risiko hatten, an Darmkrebs zu erkranken.

Darüber hinaus wurden in einer kürzlich durchgeführten Phase-2-Studie zum ersten Mal klinische Tests zur Bewertung der Wirksamkeit und Sicherheit von Metformin in Kombination mit 5-Fluorouracil (5-FU) bei Patienten mit progressivem und refraktärem metastasiertem Dickdarmkrebs durchgeführt (Vanessa C, 2016). auf der Grundlage präklinischer Studien, die zeigten, dass diese Kombination eine synergistische Zytotoxizität in CRC- und hepatozellulären Krebszelllinien aufweist (Sui x et al, Ling S et al, 2014).

Trotz der indirekten Beweise dafür, dass Metformin in mehreren Studien eine krebshemmende Wirkung hat, sind seine antiproliferativen Wirkungen auf Krebspatienten leider weiterhin unbekannt, insbesondere bei zwei Populationen, den nicht-diabetischen Patienten und den unbehandelten Patienten mit metastasiertem Dickdarmkrebs (Vanessa C et al, 2016). ).

Studienziel:

Untersuchung der möglichen onkologischen Wirkungssteigerung von Metformin zusätzlich zum Standard-FOLFOX-Regime bei Patienten mit nicht-diabetischem metastasiertem Dickdarmkrebs.