Hodnocení možné bezpečnosti a účinnosti fenofibrátu v profylaxi doxorubicinem indukované kardiotoxicity u pacientek s rakovinou prsu

Karcinom prsu představuje celosvětově nejčastěji diagnostikovanou malignitu a druhou nejčastější příčinu úmrtí na rakovinu (Sung et al., 2021). V Egyptě je rakovina prsu nejčastějším zhoubným nádorem u žen a představuje 38,8 % případů rakoviny v této populaci, s odhadovaným počtem případů rakoviny prsu téměř 22 700 v roce 2020 a předpovídá se, že v roce 2050 bude přibližně 46 000 (Ibrahim et al., 2014 ).

Doxorubicin (DOX) je cytotoxická látka, která se běžně používá k léčbě rakoviny prsu. Navzdory své účinnosti je doxorubicin spojován s kumulativní a potenciální kardiotoxicitou (Rawat et al., 2021).

Ačkoli přesné mechanismy, kterými DOX indukuje poškození myokardu nebyly plně objasněny, je široce přijímáno, že DOX indukuje srdeční poškození prostřednictvím několika mechanismů, včetně aktivace nukleárního faktoru-Kabba B (NF-ĸB), indukce prozánětlivých cytokinů, generování volných radikálů, podpora apoptotické buněčné smrti a potlačení mobilizace a funkce endoteliálních progenitorových buněk (EPC), což jsou typické změny pozorované u DOX-indukované kardiotoxicity (Cardinale et al., 2020).

Receptor-a aktivovaný peroxisomovým proliferátorem (PPARa) byl navržen jako klíčový modulátor metabolismu lipidů a regulátor zánětu. Existují tři izotypy PPAR (α, β a ȣ), které mají odlišné, ale překrývající se funkce. Fenofibrát, důležitý agonista PPAR-α, je široce používán při léčbě hypercholesterolémie a hypertriglyceridémie (Kim a Kim, 2020). Mnoho studií prokázalo pleiotropní účinky fenofibrátu na srdce, které poskytují přímou ochranu myokardu navíc k účinkům snižujícím hladinu lipidů prostřednictvím zlepšení funkce vaskulárního endotelu, snížením oxidačního stresu a zvýšením aktivace endoteliální syntázy oxidu dusnatého (eNOS) (Walker et al., 2012; Jen a kol., 2016).

Kromě toho nedávná studie na zvířatech ukázala, že fenofibrát snížil transaktivaci nukleárního faktoru kappa-light-chain-enhancer aktivovaných B buněk (NF-κB), aktivovanou endoteliální syntázu oxidu dusnatého (eNOS) a zvýšil biologickou dostupnost oxidu dusnatého (NO), což v turn suprimoval MMP-2 (matrix 4 metaloproteináza-2) a MMP-9 (matrix metaloproteináza-9), dobře známý mediátor nepříznivé ventrikulární fibrózy a následné remodelace, který prokázal roli fenofibrátu proti DOX-indukované kardiotoxicitě u myší ( Huang a kol., 2021). Kromě toho je známo, že DOX- zvyšuje cirkulující N-terminální pro-B-typ natriuretický peptid (NT-pro-BNP) a B-typ natriuretický peptid (BNP), které byly oslabeny fenofibrátem (Huang et al., 2021)