Evaluering af mulig sikkerhed og effekt af fenofibrat i profylakse af doxorubicin-induceret kardiotoksicitet hos brystkræftpatienter

Brystkræft repræsenterer den hyppigst diagnosticerede malignitet og den næsthyppigste årsag til kræftdød på verdensplan (Sung et al., 2021). I Egypten er brystkræft den mest almindelige malignitet hos kvinder, der tegner sig for 38,8 % af kræfttilfældene i denne befolkning, med det anslåede antal brystkræfttilfælde på næsten 22.700 i 2020 og forventes at være cirka 46.000 i 2050 (Ibrahim et al., 2014) ).

Doxorubicin (DOX) er et cytotoksisk middel, der almindeligvis anvendes til behandling af brystkræft. På trods af dets effektivitet er doxorubicin forbundet med kumulativ og potentiel kardiotoksicitet (Rawat et al., 2021).

Selvom de præcise mekanismer, hvorved DOX inducerer myokardieskade, ikke er blevet fuldt ud klarlagt, er det almindeligt accepteret, at DOX inducerer hjerteskade via flere mekanismer, herunder aktivering af nuklear faktor - Kabba B (NF-ĸB), induktionen af ​​pro-inflammatoriske cytokiner, generering af frie radikaler, fremme af apoptotisk celledød og undertrykkelse af endotheliale progenitorceller (EPC) mobilisering og funktion, som er typiske ændringer observeret i DOX-induceret kardiotoksitet (Cardinale et al., 2020).

Peroxisomproliferator-aktiveret receptor-α (PPARα) er blevet foreslået som en vigtig lipidmetabolismemodulator og regulator af inflammation. Der er tre isotyper af PPAR (α, β og ȣ), som har forskellige, men overlappende funktioner. Fenofibrat, en vigtig PPAR-a-agonist, anvendes i vid udstrækning i behandlingen af ​​hyperkolesterolæmi og hypertriglyceridæmi (Kim og Kim, 2020). Mange undersøgelser påviste fenofibrats pleiotrope virkninger på hjertet, der giver direkte myokardiebeskyttelse ud over de lipidsænkende virkninger gennem forbedring af vaskulær endotelfunktion, reduktion af oxidativt stress og forøgelse af endotelnitrogenoxidsyntase (eNOS) aktivering (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

Nylige dyreforsøg viste desuden, at fenofibrat reducerede transaktiveringen af ​​nuklear faktor kappa-let-kæde-enhancer af aktiverede B-celler (NF-κB), aktiveret endotel nitrogenoxidsyntase (eNOS) og øget nitrogenoxid (NO) biotilgængelighed, hvilket i drej undertrykt MMP-2 (matrix 4 metalloproteinase-2) og MMP-9 (matrix metalloproteinase-9), en velkendt mediator af ugunstig ventrikulær fibrose og efterfølgende remodellering, som etablerede fenofibrats rolle mod DOX-induceret kardiotoksicitet hos mus ( Huang et al., 2021). Derudover er det kendt, at DOX- øger cirkulerende N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) og B-type natriuretisk peptid (BNP), der blev svækket af fenofibrat (Huang et al., 2021)