Utvärdering av möjlig säkerhet och effekt av fenofibrat vid profylax av doxorubicin-inducerad kardiotoxicitet hos bröstcancerpatienter

Bröstcancer representerar den mest frekvent diagnostiserade maligniteten och den näst vanligaste orsaken till cancerdöd i världen (Sung et al., 2021). I Egypten är bröstcancer den vanligaste maligniteten hos kvinnor och står för 38,8 % av cancerfallen i denna befolkning, med det uppskattade antalet bröstcancerfall till nästan 22 700 år 2020 och beräknas vara cirka 46 000 år 2050 (Ibrahim et al., 2014) ).

Doxorubicin (DOX) är ett cellgift som vanligtvis används för behandling av bröstcancer. Trots sin effektivitet är doxorubicin associerad med kumulativ och potentiell kardiotoxicitet (Rawat et al., 2021).

Även om de exakta mekanismerna för att DOX inducerar myokardskada inte har klarlagts fullt ut, är det allmänt accepterat att DOX inducerar hjärtskada via flera mekanismer, inklusive aktivering av nukleär faktor - Kabba B (NF-ĸB), induktionen av pro-inflammatoriska cytokiner, generering av fria radikaler, främjande av apoptotisk celldöd och undertryckande av endotelcellers (EPC) mobilisering och funktion, vilket är typiska förändringar som observeras i DOX-inducerad kardiotoxitet (Cardinale et al., 2020).

Peroxisomproliferatoraktiverad receptor-α (PPARα) har föreslagits som en viktig lipidmetabolismmodulator och regulator av inflammation. Det finns tre isotyper av PPAR (α, β och ȣ) som har distinkta men överlappande funktioner. Fenofibrat, en viktig PPAR-a-agonist, används i stor utsträckning vid behandling av hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi (Kim och Kim, 2020). Många studier visade de pleiotropa effekterna av fenofibrat på hjärtat som ger direkt myokardiellt skydd utöver de lipidsänkande effekterna genom förbättring av vaskulär endotelfunktion, reducering av oxidativ stress och ökad endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) aktivering (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

Dessutom visade nyare djurstudier att fenofibrat minskade transaktiveringen av nukleär faktor kappa-lättkedjeförstärkare av aktiverade B-celler (NF-KB), aktiverat endotelial kväveoxidsyntas (eNOS) och ökad kväveoxid (NO) biotillgänglighet, vilket i sväng undertryckt MMP-2 (matris 4 metalloproteinas-2) och MMP-9 (matris metalloproteinas-9), en välkänd mediator av negativ ventrikulär fibros och efterföljande ombyggnad, vilket fastställde fenofibrats roll mot DOX-inducerad kardiotoxicitet hos möss ( Huang et al., 2021). Dessutom är det känt att DOX- ökar cirkulerande N-terminal pro-B-typ natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) och B-typ natriuretisk peptid (BNP) som försvagades av fenofibrat (Huang et al., 2021)