Evaluering av mulig sikkerhet og effekt av fenofibrat i profylakse av doksorubicin-indusert kardiotoksisitet hos brystkreftpasienter

Brystkreft representerer den hyppigst diagnostiserte maligniteten og den nest vanligste årsaken til kreftdød på verdensbasis (Sung et al., 2021). I Egypt er brystkreft den vanligste maligniteten hos kvinner, og utgjør 38,8 % av krefttilfellene i denne populasjonen, med det estimerte antallet brystkrefttilfeller nesten 22 700 i 2020 og anslått til å være omtrent 46 000 i 2050 (Ibrahim et al., 2014) ).

Doxorubicin (DOX) er et cytotoksisk middel som ofte brukes til behandling av brystkreft. Til tross for sin effektivitet, er doksorubicin assosiert med kumulativ og potensiell kardiotoksisitet (Rawat et al., 2021).

Selv om de nøyaktige mekanismene som gjør at DOX induserer myokardskade ikke har blitt fullstendig belyst, er det allment akseptert at DOX induserer hjerteskade via flere mekanismer, inkludert aktivering av kjernefysisk faktor - Kabba B (NF-ĸB), induksjon av pro-inflammatoriske cytokiner, generering av frie radikaler, fremme av apoptotisk celledød og undertrykkelse av endoteliale stamceller (EPC) mobilisering og funksjon, som er typiske endringer observert i DOX-indusert kardiotoksitet (Cardinale et al., 2020).

Peroksisomproliferatoraktivert reseptor-α (PPARα) har blitt foreslått som en nøkkelmodulator for lipidmetabolisme og regulator av betennelse. Det er tre isotyper av PPAR (α, β og ȣ) som har distinkte, men overlappende funksjoner. Fenofibrat, en viktig PPAR-a-agonist, er mye brukt i behandlingen av hyperkolesterolemi og hypertriglyseridemi (Kim og Kim, 2020). Mange studier demonstrerte de pleiotrope effektene av fenofibrat på hjertet som gir direkte myokardbeskyttelse i tillegg til de lipidsenkende effektene gjennom forbedring av vaskulær endotelfunksjon, redusere oksidativt stress og øke endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) aktivering (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

I tillegg viste nyere dyrestudier at fenofibrat reduserte transaktiveringen av kjernefaktor kappa-lettkjedeforsterker av aktiverte B-celler (NF-κB), aktivert endotelial nitrogenoksidsyntase (eNOS) og økt nitrogenoksid (NO) biotilgjengelighet, som i snu undertrykt MMP-2 (matrise 4 metalloproteinase-2) og MMP-9 (matrise metalloproteinase-9), en godt anerkjent mediator av uønsket ventrikkelfibrose og påfølgende remodellering, som etablerte rollen til fenofibrat mot DOX-indusert kardiotoksisitet hos mus ( Huang et al., 2021). I tillegg er det kjent at DOX- øker sirkulerende N-terminalt pro-B-type natriuretisk peptid (NT-pro-BNP) og B-type natriuretisk peptid (BNP) som ble svekket av fenofibrat (Huang et al., 2021)