Avaliação da possível segurança e eficácia do fenofibrato na profilaxia da cardiotoxicidade induzida pela doxorrubicina em pacientes com câncer de mama

O câncer de mama representa a doença maligna mais frequentemente diagnosticada e a segunda causa mais comum de morte por câncer em todo o mundo (Sung et al., 2021). No Egito, o cancro da mama é a doença maligna mais comum nas mulheres, sendo responsável por 38,8% dos cancros nesta população, com o número estimado de casos de cancro da mama em quase 22.700 em 2020 e previsto em aproximadamente 46.000 em 2050 (Ibrahim et al., 2014). ).

A doxorrubicina (DOX) é um agente citotóxico comumente usado no tratamento do câncer de mama. Apesar da sua eficácia, a doxorrubicina está associada a cardiotoxicidade cumulativa e potencial (Rawat et al.,2021).

Embora os mecanismos precisos pelos quais a DOX induz lesão miocárdica não tenham sido totalmente elucidados é amplamente aceito que a DOX induz lesão cardíaca através de vários mecanismos incluindo a ativação do fator nuclear- Kabba B (NF-ĸB) a indução de citocinas pró-inflamatórias a geração de radicais livres, a promoção da morte celular apoptótica e a supressão da mobilização e função das células progenitoras endoteliais (EPC), que são alterações típicas observadas na cardiotoxicidade induzida pela DOX (Cardinale et al., 2020).

O receptor-α ativado por proliferador de peroxissoma (PPARα) foi proposto como um modulador chave do metabolismo lipídico e regulador da inflamação. Existem três isotipos de PPAR (α, β e ȣ) que possuem funções distintas, mas sobrepostas. O fenofibrato, um importante agonista do PPAR-α, é amplamente utilizado no tratamento da hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia (Kim e Kim, 2020). Muitos estudos demonstraram os efeitos pleiotrópicos do fenofibrato no coração que proporcionam proteção miocárdica direta, além dos efeitos hipolipemiantes através da melhoria da função endotelial vascular, reduzindo o estresse oxidativo e aumentando a ativação da óxido nítrico sintase endotelial (eNOS) (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

Além disso, um estudo recente em animais mostrou que o fenofibrato diminuiu a transativação do fator nuclear potenciador da cadeia leve kappa de células B ativadas (NF-κB), óxido nítrico sintase endotelial ativada (eNOS) e aumentou a biodisponibilidade do óxido nítrico (NO), que em por sua vez, suprimiu MMP-2 (metaloproteinase-2 de matriz 4) e MMP-9 (metaloproteinase de matriz-9), um mediador bem reconhecido de fibrose ventricular adversa e subsequente remodelação, que estabeleceu o papel do fenofibrato contra a cardiotoxicidade induzida por DOX em camundongos ( Huang et al., 2021). Além disso, sabe-se que a DOX- aumenta o pró-peptídeo natriurético tipo B N-terminal circulante (NT-pró-BNP) e o peptídeo natriurético tipo B (BNP) que foram atenuados pelo fenofibrato (Huang et al., 2021)