Fenofibraatin mahdollisen turvallisuuden ja tehon arviointi doksorubisiinin aiheuttaman kardiotoksisuuden ehkäisyssä rintasyöpäpotilailla

Rintasyöpä on yleisimmin diagnosoitu maligniteetti ja toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmanlaajuisesti (Sung et al., 2021). Egyptissä rintasyöpä on naisten yleisin pahanlaatuinen syöpä, ja sen osuus tämän väestön syövistä on 38,8 %. Rintasyöpätapausten arvioitu määrä oli lähes 22 700 vuonna 2020 ja ennustetaan olevan noin 46 000 vuonna 2050 (Ibrahim et al., 2014). ).

Doksorubisiini (DOX) on sytotoksinen aine, jota käytetään yleisesti rintasyövän hoitoon. Tehokkuudestaan ​​huolimatta doksorubisiiniin liittyy kumulatiivista ja mahdollista kardiotoksisuutta (Rawat et al., 2021).

Vaikka tarkkoja mekanismeja, joilla DOX indusoi sydänlihasvauriota, ei ole täysin selvitetty, on laajalti hyväksytty, että DOX indusoi sydänvaurioita useiden mekanismien kautta, mukaan lukien ydintekijä Kabba B:n (NF-ĸB) aktivaatio, tulehdusta edistävien sytokiinien induktio, vapaiden radikaalien synnyttäminen, apoptoottisen solukuoleman edistäminen ja endoteelisolujen (EPC) mobilisaation ja toiminnan tukahduttaminen, jotka ovat tyypillisiä muutoksia, jotka havaitaan DOX-indusoidussa kardiotoksisuudessa (Cardinale et al., 2020).

Peroksisomiproliferaattorilla aktivoitua reseptori-a:aa (PPARa) on ehdotettu keskeiseksi lipidiaineenvaihdunnan modulaattoriksi ja tulehduksen säätelijäksi. PPAR:lla on kolme isotyyppiä (α, β ja ȣ), joilla on erilliset mutta päällekkäiset toiminnot. Fenofibraattia, tärkeää PPAR-α-agonistia, käytetään laajalti hyperkolesterolemian ja hypertriglyseridemian hoidossa (Kim ja Kim, 2020). Monet tutkimukset osoittivat fenofibraatin pleiotrooppiset vaikutukset sydämeen, jotka tarjoavat suoran sydänlihaksen suojan lipidejä alentavien vaikutusten lisäksi parantamalla verisuonten endoteelin toimintaa, vähentämällä oksidatiivista stressiä ja lisäämällä endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) aktivaatiota (Walker et al., 2012; Jen et ai., 2016).

Lisäksi äskettäinen eläintutkimus osoitti, että fenofibraatti vähensi ydintekijän kappa-aktivoitujen B-solujen kevytketjun tehostaja (NF-KB), aktivoituneen endoteelin typpioksidisyntaasin (eNOS) transaktivaatiota ja lisäsi typpioksidin (NO) biologista hyötyosuutta, mikä puolestaan ​​suppressoivat MMP-2:ta (matriisin 4 metalloproteinaasi-2) ja MMP-9:ää (matriisin metalloproteinaasi-9), jotka ovat haitallisen kammiofibroosin ja sitä seuranneen uudelleenmuodostumisen hyvin tunnettu välittäjä, mikä vahvisti fenofibraatin roolin DOX:n aiheuttamaa kardiotoksisuutta vastaan ​​hiirillä ( Huang et ai., 2021). Lisäksi tiedetään, että DOX- lisää kiertävän N-terminaalisen pro-B-tyypin natriureettisen peptidin (NT-pro-BNP) ja B-tyypin natriureettisen peptidin (BNP) määrää, joita fenofibraatti heikentää (Huang et al., 2021).