Ocena możliwego bezpieczeństwa i skuteczności fenofibratu w profilaktyce kardiotoksyczności wywołanej doksorubicyną u chorych na raka piersi

Rak piersi jest najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym i drugą najczęstszą przyczyną zgonów z powodu nowotworów na świecie (Sung i in., 2021). W Egipcie rak piersi jest najczęstszym nowotworem złośliwym u kobiet, stanowiącym 38,8% nowotworów w tej populacji, przy szacowanej liczbie przypadków raka piersi na prawie 22 700 w 2020 r. i prognozowanej na około 46 000 w 2050 r. (Ibrahim i in., 2014). ).

Doksorubicyna (DOX) jest środkiem cytotoksycznym powszechnie stosowanym w leczeniu raka piersi. Pomimo swojej skuteczności, doksorubicyna wiąże się z skumulowaną i potencjalną kardiotoksycznością (Rawat i in., 2021).

Chociaż dokładne mechanizmy, dzięki którym DOX indukuje uszkodzenie mięśnia sercowego, nie zostały w pełni wyjaśnione, powszechnie przyjmuje się, że DOX indukuje uszkodzenie serca poprzez kilka mechanizmów, w tym aktywację czynnika jądrowego Kabba B (NF-ĸB), indukcję cytokin prozapalnych, wytwarzanie wolnych rodników, promowanie apoptotycznej śmierci komórek oraz tłumienie mobilizacji i funkcji śródbłonkowych komórek progenitorowych (EPC), co jest typowymi zmianami obserwowanymi w kardiotoksyczności indukowanej DOX (Cardinale i in., 2020).

Zaproponowano, że receptor α aktywowany przez proliferatory peroksysomów (PPARα) jest kluczowym modulatorem metabolizmu lipidów i regulatorem stanu zapalnego. Istnieją trzy izotypy PPAR (α, β i ȣ), które mają różne, ale nakładające się funkcje. Fenofibrat, ważny agonista PPAR-α, jest szeroko stosowany w leczeniu hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii (Kim i Kim, 2020). Wiele badań wykazało plejotropowe działanie fenofibratu na serce, które zapewnia bezpośrednią ochronę mięśnia sercowego, a także działanie obniżające stężenie lipidów poprzez poprawę funkcji śródbłonka naczyń, zmniejszenie stresu oksydacyjnego i zwiększenie aktywacji śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) (Walker i wsp., 2012; Jen i in., 2016).

Ponadto niedawne badania na zwierzętach wykazały, że fenofibrat zmniejsza transaktywację czynnika jądrowego kappa – wzmacniacza łańcucha lekkiego aktywowanych komórek B (NF-κB), aktywowanej śródbłonkowej syntazy tlenku azotu (eNOS) i zwiększa biodostępność tlenku azotu (NO), co w z kolei hamuje MMP-2 (metaloproteinazę macierzy 4-2) i MMP-9 (metaloproteinazę macierzy 9), dobrze poznany mediator niekorzystnego zwłóknienia komór i późniejszej przebudowy, co ustaliło rolę fenofibratu w zapobieganiu kardiotoksyczności wywołanej DOX u myszy ( Huang i in., 2021). Ponadto wiadomo, że DOX zwiększa krążący N-końcowy peptyd natriuretyczny pro-B typu (NT-pro-BNP) i peptyd natriuretyczny typu B (BNP), które zostały osłabione przez fenofibrat (Huang i in., 2021).