Evaluatie van de mogelijke veiligheid en werkzaamheid van fenofibraat bij de profylaxe van door doxorubicine geïnduceerde cardiotoxiciteit bij borstkankerpatiënten

Borstkanker is wereldwijd de meest gediagnosticeerde maligniteit en de op een na meest voorkomende doodsoorzaak door kanker (Sung et al., 2021). In Egypte is borstkanker de meest voorkomende maligniteit bij vrouwen, goed voor 38,8% van de kankergevallen in deze populatie, waarbij het geschatte aantal gevallen van borstkanker bijna 22.700 bedraagt ​​in 2020 en naar verwachting ongeveer 46.000 in 2050 (Ibrahim et al., 2014). ).

Doxorubicine (DOX) is een cytotoxisch middel dat vaak wordt gebruikt voor de behandeling van borstkanker. Ondanks de effectiviteit ervan wordt doxorubicine in verband gebracht met cumulatieve en potentiële cardiotoxiciteit (Rawat et al., 2021).

Hoewel de precieze mechanismen waardoor DOX myocardletsel veroorzaakt niet volledig zijn opgehelderd, wordt algemeen aanvaard dat DOX hartletsel veroorzaakt via verschillende mechanismen, waaronder de activering van nucleaire factor-Kabba B (NF-ĸB), de inductie van pro-inflammatoire cytokines, het genereren van vrije radicalen, de bevordering van apoptotische celdood en de onderdrukking van de mobilisatie en functie van endotheliale voorlopercellen (EPC), dit zijn typische veranderingen die worden waargenomen bij door DOX geïnduceerde cardiotoxiciteit (Cardinale et al., 2020).

Peroxisoomproliferator-geactiveerde receptor-α (PPARα) is voorgesteld als een belangrijke modulator van het lipidemetabolisme en als regulator van ontstekingen. Er zijn drie isotypen van PPAR (α, β en ȣ) die verschillende maar overlappende functies hebben. Fenofibraat, een belangrijke PPAR-α-agonist, wordt veel gebruikt bij de behandeling van hypercholesterolemie en hypertriglyceridemie (Kim en Kim, 2020). Veel onderzoeken hebben de pleiotrope effecten van fenofibraat op het hart aangetoond die naast de lipidenverlagende effecten directe myocardiale bescherming bieden door verbetering van de vasculaire endotheliale functie, het verminderen van oxidatieve stress en het verhogen van de activatie van endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS) (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

Bovendien heeft recent dieronderzoek aangetoond dat fenofibraat de transactivatie van de nucleaire factor kappa-lichte ketenversterker van geactiveerde B-cellen (NF-KB), geactiveerde endotheliale stikstofoxidesynthase (eNOS) en de biologische beschikbaarheid van stikstofmonoxide (NO) verhoogde. onderdrukte op zijn beurt MMP-2 (matrix 4 metalloproteïnase-2) en MMP-9 (matrix metalloproteïnase-9), een algemeen erkende mediator van ongunstige ventriculaire fibrose en daaropvolgende hermodellering, die de rol van fenofibraat tegen door DOX geïnduceerde cardiotoxiciteit bij muizen vaststelde. Huang et al., 2021). Bovendien is het bekend dat DOX het circulerende N-terminale pro-B-type natriuretisch peptide (NT-pro-BNP) en het B-type natriuretisch peptide (BNP) verhoogt die werden verzwakt door fenofibraat (Huang et al., 2021).