Valutazione della possibile sicurezza ed efficacia del fenofibrato nella profilassi della cardiotossicità indotta dalla doxorubicina nei pazienti con cancro al seno

Il cancro al seno rappresenta la neoplasia maligna più frequentemente diagnosticata e la seconda causa più comune di morte per cancro a livello mondiale (Sung et al., 2021). In Egitto, il cancro al seno è la neoplasia maligna più comune nelle donne, rappresentando il 38,8% dei tumori in questa popolazione, con un numero stimato di casi di cancro al seno di quasi 22.700 nel 2020 e previsti a circa 46.000 nel 2050 (Ibrahim et al., 2014). ).

La doxorubicina (DOX) è un agente citotossico comunemente utilizzato per il trattamento del cancro al seno. Nonostante la sua efficacia, la doxorubicina è associata a cardiotossicità cumulativa e potenziale (Rawat et al.,2021).

Sebbene i meccanismi precisi con cui la DOX induce danno miocardico non siano stati completamente chiariti, è ampiamente accettato che la DOX induca danno cardiaco attraverso diversi meccanismi, tra cui l’attivazione del fattore nucleare Kabba B (NF-ĸB), l’induzione di citochine proinfiammatorie, la generazione di radicali liberi, la promozione della morte cellulare per apoptosi e la soppressione della mobilizzazione e della funzione delle cellule progenitrici endoteliali (EPC), che sono cambiamenti tipici osservati nella cardiotossicità indotta da DOX (Cardinale et al., 2020).

Il recettore α attivato dal proliferatore del perossisoma (PPARα) è stato proposto come modulatore chiave del metabolismo lipidico e regolatore dell'infiammazione. Esistono tre isotipi di PPAR (α, β e ȣ) che hanno funzioni distinte ma sovrapposte. Il fenofibrato, un importante agonista PPAR-α, è ampiamente utilizzato nel trattamento dell'ipercolesterolemia e dell'ipertrigliceridemia (Kim e Kim, 2020). Molti studi hanno dimostrato gli effetti pleiotropici del fenofibrato sul cuore che forniscono una protezione diretta del miocardio oltre agli effetti ipolipemizzanti attraverso il miglioramento della funzione endoteliale vascolare, la riduzione dello stress ossidativo e l’aumento dell’attivazione dell’ossido nitrico sintasi endoteliale (eNOS) (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

Inoltre, recenti studi su animali hanno dimostrato che il fenofibrato diminuisce la transattivazione del fattore nucleare kappa, potenziatore della catena leggera delle cellule B attivate (NF-κB), l'ossido nitrico sintasi endoteliale attivato (eNOS) e aumenta la biodisponibilità dell'ossido nitrico (NO), che in a loro volta hanno soppresso MMP-2 (metalloproteinasi-2 della matrice 4) e MMP-9 (metalloproteinasi-9 della matrice), un mediatore ben riconosciuto della fibrosi ventricolare avversa e del successivo rimodellamento, che ha stabilito il ruolo del fenofibrato contro la cardiotossicità indotta da DOX nei topi ( Huang et al., 2021). Inoltre, è noto che DOX- aumenta il peptide natriuretico di tipo pro-B circolante N-terminale (NT-pro-BNP) e il peptide natriuretico di tipo B (BNP) che sono stati attenuati dal fenofibrato (Huang et al., 2021)