A fenofibrát lehetséges biztonságosságának és hatékonyságának értékelése a doxorubicin által kiváltott kardiotoxicitás megelőzésében emlőrákos betegeknél

Az emlőrák a leggyakrabban diagnosztizált rosszindulatú daganat, és a második leggyakoribb daganatos halálok világszerte (Sung et al., 2021). Egyiptomban a mellrák a nők leggyakoribb rosszindulatú daganata, a rákos megbetegedések 38,8%-át teszi ki ebben a populációban, a mellrákos esetek becsült száma 2020-ban közel 22 700, 2050-ben pedig körülbelül 46 000 lesz (Ibrahim et al., 2014). ).

A doxorubicin (DOX) egy citotoxikus szer, amelyet gyakran használnak emlőrák kezelésére. Hatékonysága ellenére a doxorubicin kumulatív és potenciális kardiotoxicitással jár (Rawat et al., 2021).

Bár a pontos mechanizmusok, amelyekkel a DOX szívizom-sérülést indukál, még nem teljesen tisztázott, széles körben elfogadott, hogy a DOX számos mechanizmuson keresztül szívkárosodást indukál, beleértve a nukleáris faktor - Kabba B (NF-ĸB) aktiválását, a gyulladást elősegítő citokinek indukcióját, a szabad gyökök generálása, az apoptotikus sejthalál elősegítése, valamint az endothel progenitor sejtek (EPC) mobilizációjának és működésének gátlása, amelyek tipikus változások a DOX által kiváltott kardiotoxicitásban (Cardinale et al., 2020).

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-α (PPARα) kulcsfontosságú lipidmetabolizmus-modulátorként és gyulladásszabályozóként javasolt. A PPAR-nak három izotípusa van (α, β és ȣ), amelyek eltérő, de egymást átfedő funkciókkal rendelkeznek. A fenofibrát, egy fontos PPAR-α agonista, széles körben használatos a hiperkoleszterinémia és a hipertrigliceridémia kezelésében (Kim és Kim, 2020). Számos tanulmány igazolta a fenofibrát szívre gyakorolt ​​pleiotróp hatását, amely a lipidszint-csökkentő hatáson túlmenően közvetlen szívizom-védelmet nyújt az érfali működés javítása, az oxidatív stressz csökkentése és az endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) aktiválásának fokozása révén (Walker et al., 2012; Jen et al., 2016).

Ezenkívül a közelmúltban végzett állatkísérletek kimutatták, hogy a fenofibrát csökkentette a Nuclear Factor kappa-könnyűlánc-erősítő aktivált B-sejtek (NF-κB), az aktivált endoteliális nitrogén-monoxid-szintáz (eNOS) transzaktivációját és növelte a nitrogén-monoxid (NO) biohasznosulását, ami viszont elnyomta az MMP-2-t (4-es mátrix metalloproteináz-2) és az MMP-9-et (mátrix metalloproteináz-9), amelyek a kedvezőtlen kamrai fibrózis és az azt követő remodelling jól felismerhető közvetítője, ami megalapozta a fenofibrát szerepét a DOX által kiváltott kardiotoxicitás ellen egerekben. Huang et al., 2021). Ezenkívül ismert, hogy a DOX növeli a keringő N-terminális pro-B-típusú natriuretikus peptid (NT-pro-BNP) és a B-típusú natriuretikus peptid (BNP) szintjét, amelyeket fenofibrát gyengített (Huang et al., 2021).