Оценка возможной безопасности и эффективности фенофибрата для профилактики кардиотоксичности, индуцированной доксорубицином, у больных раком молочной железы

Рак молочной железы представляет собой наиболее часто диагностируемое злокачественное новообразование и вторую по распространенности причину смертности от рака во всем мире (Sung et al., 2021). В Египте рак молочной железы является наиболее распространенным злокачественным заболеванием у женщин, на его долю приходится 38,8% случаев рака в этой популяции, при этом предполагаемое количество случаев рака молочной железы составит почти 22 700 в 2020 году и, по прогнозам, составит примерно 46 000 в 2050 году (Ibrahim et al., 2014). ).

Доксорубицин (ДОКС) — цитотоксический агент, который обычно используется для лечения рака молочной железы. Несмотря на свою эффективность, доксорубицин связан с кумулятивной и потенциальной кардиотоксичностью (Rawat et al.,2021).

Хотя точные механизмы, посредством которых ДОКС вызывает повреждение миокарда, полностью не выяснены, широко распространено мнение, что ДОКС вызывает повреждение сердца посредством нескольких механизмов, включая активацию ядерного фактора Кабба B (NF-ĸB), индукцию провоспалительных цитокинов, образование свободных радикалов, содействие апоптотической гибели клеток и подавление мобилизации и функции эндотелиальных клеток-предшественников (EPC), что является типичными изменениями, наблюдаемыми при DOX-индуцированной кардиотоксичности (Cardinale et al., 2020).

Рецептор-α, активирующий пролифератор пероксисом (PPARα), был предложен в качестве ключевого модулятора липидного обмена и регулятора воспаления. Существует три изотипа PPAR (α, β и τ), которые имеют разные, но перекрывающиеся функции. Фенофибрат, важный агонист PPAR-α, широко используется для лечения гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии (Kim and Kim, 2020). Многие исследования продемонстрировали плейотропные эффекты фенофибрата на сердце, которые обеспечивают прямую защиту миокарда в дополнение к гиполипидемическому эффекту за счет улучшения функции сосудистого эндотелия, снижения окислительного стресса и увеличения активации эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS) (Walker et al., 2012; Джен и др., 2016).

Кроме того, недавнее исследование на животных показало, что фенофибрат снижает трансактивацию ядерного фактора, усилителя легкой цепи каппа активированных В-клеток (NF-κB), активирует эндотелиальную синтазу оксида азота (eNOS) и увеличивает биодоступность оксида азота (NO), что в свою очередь подавляли MMP-2 (матриксная металлопротеиназа-2) и MMP-9 (матриксная металлопротеиназа-9), хорошо известные медиаторы неблагоприятного фиброза желудочков и последующего ремоделирования, что установило роль фенофибрата в борьбе с DOX-индуцированной кардиотоксичностью у мышей ( Хуанг и др., 2021). Кроме того, известно, что DOX- увеличивает циркулирующий N-концевой натрийуретический пептид про-B-типа (NT-pro-BNP) и натрийуретический пептид B-типа (BNP), которые были ослаблены фенофибратом (Huang et al., 2021).