Kardenilimab v kombinaci s chemoterapií u lokálně pokročilého spinocelulárního karcinomu jícnu: Prospektivní, multicentrická studie fáze II

Kritéria pro zařazení:

1. Podepište písemný informovaný souhlas před provedením jakýchkoli postupů souvisejících se studiem; 2. Muž nebo žena, věk ≥18 let; 3. Pacienti s histologicky potvrzeným spinocelulárním karcinomem jícnu, diagnostikovaným jako cT4a, T4b, NXM0 podle 8. vydání AJCC TNM stagingu a chirurgem hodnoceni jako původně neresekovatelní; 4. Neabsolvovali v minulosti žádnou systémovou léčbu současného onemocnění, včetně chirurgického zákroku, protinádorové radioterapie, chemoterapie/imunoterapie atd.; 5. Pacienti, kteří souhlasí s radikální chirurgickou léčbou a jsou chirurgem posouzeni, že nemají žádné kontraindikace k operaci 6. ECOG skóre 0-1 bodů; 7. Očekávaná doba přežití >6 měsíců; 8. Při dostatečné orgánové funkci musí subjekty splňovat následující laboratorní ukazatele:

1. Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5x109/l bez použití faktoru stimulujícího kolonie granulocytů v posledních 14 dnech;
2. Bez krevní transfuze v posledních 14 dnech, krevní destičky ≥100×109/l;
3. Hemoglobin > 9 g/dl bez krevní transfuze nebo použití erytropoetinu v posledních 14 dnech;
4. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN);
5. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) jsou v rozmezí ≤2,5×ULN
6. Sérový kreatinin ≤1,5×ULN a clearance kreatininu (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥60 ml/min;
7. Dobrá koagulační funkce, definovaná jako mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 násobek ULN;
8. Euthyroid, definovaný jako hormon stimulující štítnou žlázu (TSH) v normálním rozmezí. Pokud je výchozí hodnota TSH mimo normální rozmezí, subjekty mohou být také zapsány, pokud je celkový T3 (nebo FT3) a FT4 v normálním rozmezí;
9. Spektrum enzymů myokardu je v normálním rozmezí (pokud výzkumník komplexně usoudí, že lze zahrnout i jednoduché laboratorní abnormality bez klinického významu); 9. Subjekty ve fertilním věku by měly podstoupit těhotenský test z moči nebo séra s negativním výsledkem do 3 dnů před podáním první dávky studovaného léku (1. den cyklu 1). Pokud nelze výsledek těhotenského testu z moči potvrdit jako negativní, je nutný krevní těhotenský test. Ženy v nereprodukčním věku byly definovány jako ženy nejméně 1 rok po menopauze nebo ženy, které podstoupily chirurgickou sterilizaci nebo hysterektomii; 10. Pokud existuje riziko těhotenství, musí všechny subjekty (bez ohledu na muže nebo ženy) používat nízkou roční míru selhání během celého léčebného období až do 120 dnů po poslední dávce studovaného léku (nebo 180 dnů po poslední dávce chemoterapeutického léku ). Antikoncepční opatření na 1 %.

Kritéria vyloučení:

1. Jiná maligní onemocnění diagnostikovaná do 5 let před první dávkou (vyjma radikálního bazaliomu kůže, karcinomu dlaždicového epitelu kůže a/nebo karcinomu in situ, který byl radikálně resekován);
2. Endoskopicky známé známky aktivního krvácení v lézi;
3. v současné době se účastní intervenční klinické výzkumné léčby nebo dostávali jiné výzkumné léky nebo používali výzkumné zařízení během 4 týdnů před první dávkou;
4. Dříve dostávali následující terapie: léky proti PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-PD-L2 nebo jiný typ stimulující nebo synergické inhibice receptorů T buněk (včetně, ale bez omezení na CTLA-4, OX-40 , CD137 atd.) léky;
5. dostávali systémovou systémovou léčbu čínskými patentovými léky s protinádorovými indikacemi nebo léky s imunomodulačními účinky (včetně thymosinu, interferonu, interleukinu, s výjimkou lokálního použití ke kontrole pleurálního výpotku) během 2 týdnů před první dávkou;
6. Aktivní autoimunitní onemocnění, které vyžaduje systémovou léčbu (jako je použití chorobu modifikujících léků, glukokortikoidů nebo imunosupresiv), se objevilo během 2 let před první dávkou. Substituční terapie (jako je tyroxin, inzulín nebo fyziologické glukokortikoidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažují za systémovou léčbu;
7. dostávají systémovou léčbu glukokortikoidy (s výjimkou nosního spreje, inhalačních nebo jiných lokálních glukokortikoidů) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studie; Poznámka: Fyziologické dávky glukokortikoidů (≤10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentu) jsou povoleny;
8. Známá alogenní transplantace orgánů (kromě transplantace rohovky) nebo alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk;
9. Lidé, o kterých je známo, že jsou alergičtí na léky používané v této studii;
10. Ti s více faktory, které ovlivňují kapecitabin (jako je neschopnost polykat, střevní obstrukce atd.);
11. úplně se nezotavil z toxicity a/nebo komplikací způsobených jakýmkoliv zásahem před zahájením léčby (tj. ≤ 1. stupeň nebo dosažení výchozí hodnoty, s výjimkou únavy nebo alopecie);
12. Známá anamnéza infekce virem lidské imunodeficience (HIV) (tj. HIV 1/2 pozitivní protilátky);
13. Neléčená aktivní hepatitida B (definovaná jako pozitivita HBsAg a zjištěný počet kopií HBV-DNA vyšší než horní hranice normální hodnoty v laboratoři výzkumného centra);

Poznámka: Zapsat se mohou také subjekty s hepatitidou B, které splňují následující kritéria:

1. Virová nálož HBV před první dávkou je <2500 kopií/ml (500 IU/ml) a subjekt by měl dostávat anti-HBV léčbu během celého období léčby studovaným chemoterapeutickým lékem, aby se zabránilo reaktivaci viru.
2. Jedinci s anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) a HBV virovou náloží (-) nemusí dostávat profylaktickou anti-HBV léčbu, ale musí být pečlivě sledováni kvůli reaktivaci viru 14. Subjekty s aktivní infekcí HCV (pozitivní HCV protilátka a hladina HCV-RNA vyšší než spodní hranice detekce); 15. Získejte živou vakcínu do 30 dnů před první dávkou (cyklus 1, den 1); POZNÁMKA: Injekční inaktivovaná virová vakcína proti sezónní chřipce je povolena do 30 dnů před první dávkou; intranazální živá atenuovaná vakcína proti chřipce však není povolena 16. Těhotné nebo kojící ženy; 17. Přítomnost jakéhokoli závažného nebo nekontrolovatelného systémového onemocnění, jako je:

1) Klidový elektrokardiogram má velké abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii, které je obtížné kontrolovat se závažnými symptomy, jako je úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok druhého nebo vyššího stupně, ventrikulární arytmie nebo fibrilace síní; 2) Nestabilní angina pectoris, městnavé srdeční selhání, chronické srdeční selhání podle New York Heart Association (NYHA) stupeň ≥ 2; 3) Do 6 měsíců před zvolenou léčbou došlo k jakékoli arteriální trombóze, embolii nebo ischemii, jako je infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda nebo tranzitorní mozková ischemická ataka; 4) Neuspokojivá kontrola krevního tlaku (systolický krevní tlak >140 mmHg, diastolický krevní tlak >90 mmHg); 5) V anamnéze se vyskytla neinfekční pneumonie vyžadující léčbu glukokortikoidy do 1 roku před první dávkou nebo je v současné době klinicky aktivní intersticiální plicní onemocnění; 6) aktivní plicní tuberkulóza; 7) Existuje aktivní nebo nekontrolovaná infekce, která vyžaduje systémovou léčbu; 8) Existuje klinicky aktivní divertikulitida, abdominální absces, gastrointestinální obstrukce; 9) Onemocnění jater, jako je cirhóza, dekompenzované onemocnění jater, akutní nebo chronická aktivní hepatitida; 10) Špatně kontrolovaný diabetes (glykémie nalačno (FBG) >10 mmol/l); 11) Ti, jejichž rutina v moči vykazuje bílkovinu v moči ≥++ a 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči je potvrzena jako >1,0 g; 12) Pacienti s duševními poruchami a neschopní spolupracovat při léčbě; 18. Důkazy o anamnéze nebo onemocnění, abnormální léčbě nebo laboratorních testech, které mohou interferovat s výsledky studie, bránit subjektu v plné účasti ve studii nebo o jiných okolnostech, o kterých se výzkumník domnívá, že nejsou vhodné pro zařazení. Výzkumník se domnívá, že existují další potenciální rizika a nejsou vhodné pro účast v tomto výzkumu.