Cardenilimab combinato con chemioterapia per il carcinoma a cellule squamose dell'esofago localmente avanzato: uno studio prospettico, multicentrico, di fase II

Criterio di inclusione:

1. Firmare il consenso informato scritto prima di implementare qualsiasi procedura relativa alla sperimentazione; 2. Maschio o femmina, età ≥ 18 anni; 3. Pazienti con carcinoma esofageo a cellule squamose confermato istologicamente, diagnosticato come cT4a, T4b, NXM0 secondo l'ottava edizione della stadiazione TNM AJCC e valutato come inizialmente non resecabile dal chirurgo; 4. Non aver ricevuto in passato alcun trattamento sistemico per la malattia attuale, inclusi interventi chirurgici, radioterapia antitumorale, chemioterapia/immunoterapia, ecc.; 5. Pazienti che accettano di sottoporsi a un trattamento chirurgico radicale e che sono giudicati dal chirurgo non avere controindicazioni all'intervento chirurgico 6. Punteggio ECOG 0-1 punti; 7. Tempo di sopravvivenza previsto >6 mesi; 8. Con una funzione d'organo sufficiente, i soggetti devono soddisfare i seguenti indicatori di laboratorio:

1. Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5x109/L senza utilizzare il fattore stimolante le colonie di granulociti negli ultimi 14 giorni;
2. Senza trasfusione di sangue negli ultimi 14 giorni, piastrine ≥100×109/L;
3. Emoglobina > 9 g/dl senza trasfusioni di sangue o uso di eritropoietina negli ultimi 14 giorni;
4. Bilirubina totale ≤1,5×limite superiore della norma (ULN);
5. L'aspartato aminotransferasi (AST) e l'alanina aminotransferasi (ALT) sono entro ≤2,5×ULN
6. Creatinina sierica ≤1,5×ULN e clearance della creatinina (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥60 ml/min;
7. Buona funzione della coagulazione, definita come rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 volte ULN;
8. Eutiroideo, definito come ormone stimolante la tiroide (TSH) entro il range di normalità. Se il TSH basale è al di fuori dell'intervallo normale, i soggetti possono essere arruolati anche se il T3 totale (o FT3) e l'FT4 rientrano nell'intervallo normale;
9. Lo spettro degli enzimi miocardici rientra nell'intervallo normale (se il ricercatore giudica in modo esaustivo che possono essere incluse anche semplici anomalie di laboratorio senza significato clinico); 9. I soggetti di sesso femminile in età fertile devono ricevere un test di gravidanza su urina o siero con un risultato negativo entro 3 giorni prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio (Giorno 1 del Ciclo 1). Se il risultato di un test di gravidanza sulle urine non può essere confermato come negativo, è necessario un test di gravidanza sul sangue. Le donne in età non riproduttiva erano definite come in postmenopausa da almeno 1 anno o sottoposte a sterilizzazione chirurgica o isterectomia; 10. Se esiste un rischio di gravidanza, tutti i soggetti (indipendentemente dal sesso maschile o femminile) devono utilizzare un basso tasso di fallimento annuale durante l'intero periodo di trattamento fino a 120 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio (o 180 giorni dopo l'ultima dose del farmaco chemioterapico ). Misure contraccettive all'1%.

Criteri di esclusione:

1. Altre malattie maligne diagnosticate entro 5 anni prima della prima dose (esclusi il carcinoma basocellulare radicale della pelle, il carcinoma epiteliale squamoso della pelle e/o il carcinoma in situ che è stato asportato radicalmente);
2. Segni endoscopicamente noti di sanguinamento attivo nella lesione;
3. Attualmente partecipano a trattamenti di ricerca clinica interventistica o hanno ricevuto altri farmaci di ricerca o hanno utilizzato apparecchiature di ricerca entro 4 settimane prima della prima dose;
4. Hanno ricevuto in precedenza le seguenti terapie: farmaci anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-PD-L2 o un altro tipo di inibizione stimolante o sinergica dei recettori delle cellule T (inclusi ma non limitati a CTLA-4, OX-40 , CD137 ecc.) farmaci;
5. Hanno ricevuto un trattamento sistemico sistemico con medicinali brevettati cinesi con indicazioni antitumorali o farmaci con effetti immunomodulatori (inclusi timosina, interferone, interleuchina, ad eccezione dell'uso locale per controllare il versamento pleurico) entro 2 settimane prima della prima dose;
6. Si è verificata una malattia autoimmune attiva che richiede un trattamento sistemico (come l'uso di farmaci modificanti la malattia, glucocorticoidi o immunosoppressori) entro 2 anni prima della prima dose. Le terapie sostitutive (come tiroxina, insulina o glucocorticoidi fisiologici per l'insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non sono considerate trattamenti sistemici;
7. Stanno ricevendo un trattamento con glucocorticoidi sistemici (esclusi spray nasale, inalatori o altri glucocorticoidi locali) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dello studio; Nota: sono consentite dosi fisiologiche di glucocorticoidi (≤10 mg/die di prednisone o equivalente);
8. Trapianto allogenico noto di organi (eccetto il trapianto di cornea) o trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche;
9. Persone note per essere allergiche ai farmaci utilizzati in questo studio;
10. Quelli con molteplici fattori che influenzano la capecitabina (come incapacità di deglutire, ostruzione intestinale, ecc.);
11. Non si sono completamente ripresi dalla tossicità e/o dalle complicazioni causate da qualsiasi intervento prima di iniziare il trattamento (cioè ≤ Grado 1 o raggiungimento del basale, esclusa affaticamento o alopecia);
12. Anamnesi nota di infezione da virus dell’immunodeficienza umana (HIV) (ad es. anticorpi HIV 1/2 positivi);
13. Epatite B attiva non trattata (definita come positività HBsAg e un numero di copie di HBV-DNA rilevato superiore al limite superiore del valore normale nel laboratorio del centro di ricerca);

Nota: possono essere arruolati anche soggetti affetti da epatite B che soddisfano i seguenti criteri:

1. La carica virale dell'HBV prima della prima dose è <2500 copie/ml (500 UI/ml) e il soggetto deve ricevere un trattamento anti-HBV durante l'intero periodo di trattamento con il farmaco chemioterapico in studio per evitare la riattivazione virale.
2. I soggetti con carica virale anti-HBc (+), HBsAg (-), anti-HBs (-) e HBV (-) non necessitano di ricevere un trattamento profilattico anti-HBV, ma devono essere attentamente monitorati per la riattivazione virale14. Soggetti con infezione attiva da HCV (anticorpo HCV positivo e livello di HCV-RNA superiore al limite inferiore di rilevamento); 15. Ottenere il vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose (ciclo 1, giorno 1); NOTA: il vaccino virale inattivato iniettabile per l'influenza stagionale è consentito entro 30 giorni prima della prima dose; tuttavia, il vaccino antinfluenzale vivo attenuato intranasale non è consentito16. Donne in gravidanza o in allattamento; 17. La presenza di qualsiasi malattia sistemica grave o incontrollabile, come:

1) L'elettrocardiogramma a riposo presenta anomalie importanti del ritmo, della conduzione o della morfologia difficilmente controllabili con sintomi gravi, come blocco completo di branca sinistra, blocco cardiaco di secondo grado o superiore, aritmia ventricolare o fibrillazione atriale; 2) Angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza cardiaca cronica di grado ≥ 2 della New York Heart Association (NYHA); 3) Qualsiasi trombosi arteriosa, embolia o ischemia si sia verificata entro 6 mesi prima del trattamento selezionato, come infarto miocardico, angina instabile, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico cerebrale transitorio; 4) Controllo pressorio insoddisfacente (pressione sistolica >140 mmHg, pressione diastolica >90 mmHg); 5) Esiste una storia di polmonite non infettiva che richiede un trattamento con glucocorticoidi entro 1 anno prima della prima dose o è attualmente presente una malattia polmonare interstiziale clinicamente attiva; 6) Tubercolosi polmonare attiva; 7) Esiste un'infezione attiva o non controllata che richiede un trattamento sistemico; 8) Esiste diverticolite clinicamente attiva, ascesso addominale, ostruzione gastrointestinale; 9) Malattie epatiche come cirrosi, malattia epatica scompensata, epatite attiva acuta o cronica; 10) Diabete scarsamente controllato (glicemia a digiuno (FBG) >10mmol/L); 11) Coloro la cui routine urinaria mostra proteine ​​​​urinarie ≥++ e la quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore è confermata essere> 1,0 g; 12) Pazienti con disturbi mentali e incapaci di collaborare al trattamento; 18. Prova di anamnesi o malattia, trattamento anomalo o valori di test di laboratorio che potrebbero interferire con i risultati dello studio, impedire al soggetto di partecipare pienamente allo studio o altre circostanze che il ricercatore ritiene non idonee per l'arruolamento. Il ricercatore ritiene che esistano altri rischi potenziali e non è idoneo a partecipare a questa ricerca.