ISTH/ANRS 0409s INTEGROVAT studii horečky Lassa
Účinnost, snášenlivost a bezpečnost nových nebo přeměněných léků proti horečce Lassa v zemích západní Afriky
Horečka Lassa (LF) je virová hemoragická horečka odpovědná za 5 000 úmrtí ročně v západní Africe s 12% úmrtností v nemocnici. K přenosu na člověka dochází především přímou nebo nepřímou expozicí exkrementům z rezervoáru hlodavců, které tvoří hlavně Mastomys natalensis. Méně často se LASV může také přenášet z člověka na člověka a způsobit nozokomiální ohniska. Ribavirin je jediná dostupná léčba se znepokojivou toxicitou, spornou účinností a nízkým přístupem kvůli své vysoké ceně. V důsledku toho existuje naléhavá potřeba nových léků pro léčbu pacientů s LF. Plán výzkumu a vývoje (R&D) Světové zdravotnické organizace (WHO) zařadil LF na seznam prioritních onemocnění pro naléhavý výzkum a vývoj.
Konsorcium INTEGRATE je bezprecedentní mezinárodní spoluprací na horečce Lassa 15 partnerů z 10 zemí napříč západní Afrikou, Evropou a Severní Amerikou a napříč několika obory (epidemiologičtí výzkumníci, sociální vědci, odborníci ze zdravotnických zařízení, humanitární aktéři atd.).
Přehled studie
Postavení
Podmínky
Detailní popis
Studie INTEGRATE je platformová, nadnárodní, multicentrická, sekvenční, bezproblémová fáze II-III, kontrolovaná, randomizovaná, nadřazená studie v otevřených paralelních ramenech. Tři ramena budou posouzena a porovnána s SCD. Jeho primárním cílem je porovnat účinnost každého Investigational Medical Product (IMP) s lékem Standard of Care (SCD), aby se zabránilo úmrtí nebo selhání orgánů u hospitalizovaných pacientů s potvrzenou LF. Sekundárními cíli bude i) porovnat bezpečnost a snášenlivost každého IMP a SCD, ii) porovnat účinnost každého IMP a SCD na klinické, virologické a biologické parametry, iii) popsat farmakokinetiku každého IMP a iv) vyvinout farmakokinetický/farmakodynamický model pro každý IMP informující o optimálních dávkovacích režimech a vztahu dávka-odpověď.
Cíle
1.1 Primární cíl Primárním cílem studie je porovnat účinnost každého IMP a SCD k prevenci smrti nebo orgánového selhání u hospitalizovaných účastníků s potvrzenou LF.
1.2. Sekundární cíle
- Porovnat bezpečnost a snášenlivost každého IMP a SCD
- Porovnat účinnost každého IMP a SCD na klinické, virologické a biologické parametry
- Popsat farmakokinetiku každého IMP
- Vyvinout farmakokinetický/farmakodynamický model pro každý IMP informující o optimálních dávkovacích režimech a vztahu dávka-odpověď
Design
- Fáze II: srovnávací řízený návrh
- Fáze III: Whiteheadův sekvenční dvojitý trojúhelníkový design
Velikost vzorku:
V aktuální verzi protokolu (pokud všechny dílčí protokoly začínají najednou):
- 3 IMP jdou do fáze III: N= 732
- 2 IMP jdou do fáze III: N= 585
- 1 IMP přechází do fáze III: N= 438
Doba trvání
- Hospitalizace: 10 dní
- Sledování: 28 dní
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Fáze
- Fáze 2
- Fáze 3
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Camille FRITZELL, PHD
- Telefonní číslo: +33 6 58 80 90 12
- E-mail: camille.fritzell@coral.alima.ngo
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Sylvain JUCHET
- Telefonní číslo: +33 6 58 80 90 12
- E-mail: sylvain.juchet@coral.alima.ngo
Studijní místa
-
-
Bong County
-
Suacoco, Bong County, Libérie
- Zatím nenabíráme
- Phebe Hospital
-
Kontakt:
- Minnie Sankawulo-Ricks, Doctor
- Telefonní číslo: +231886 523 973
- E-mail: msricks126@gmail.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Minnie Sankawulo-Ricks, Doctor
-
-
-
-
-
Bauchi, Nigérie
- Zatím nenabíráme
- Abubakar Tafawa Balewa University Teaching Hospital
-
Kontakt:
- Yusuf Jibrin, Professor
- Telefonní číslo: +2348033940611
- E-mail: ybjibrin@yahoo.co.uk
-
Kontakt:
- Ibrahim Mahmood Maigari, Doctor
- Telefonní číslo: +2348061551992
- E-mail: immaigari@atbu.edu.ng
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Yusuf Jibrin, Professor
-
-
Edo
-
Irrua, Edo, Nigérie
- Nábor
- Irrua Specialist Teaching Hospital
-
Kontakt:
- Sylvanus Okogbenin, Professor
- Telefonní číslo: +2348060476179
- E-mail: okogbenins@yahoo.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Cyril Erameh, Medical doctor
-
-
Ondo State
-
Owo, Ondo State, Nigérie
- Nábor
- Federal Medical Center Owo
-
Kontakt:
- Oladele Oluwafemi Ayodeji, Medical doctor
- Telefonní číslo: +2348035767632
- E-mail: femiayodeji@yahoo.com
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Oladele Oluwafemi Ayodeji, Medical doctor
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Všeobecné
Kritéria pro zařazení
- Klinické onemocnění se známkami a příznaky připomínajícími LF
- LASV RT-PCR pozitivní plazmy
- Účastník vyžaduje hospitalizaci podle místních směrnic
- Účastník nebo jeho zákonný zástupce je schopen a ochoten podepsat informovaný souhlas
Kritéria vyloučení
• Neochota poskytnout informovaný souhlas
• Pozitivní těhotenský test
- Neochota poskytnout informovaný souhlas
- Anamnéza alergické reakce nebo jiné kontraindikace na ribavirin podle referenčního bezpečnostního dokumentu
- Před zařazením podstoupil lékovou terapii horečky Lassa (kromě podpůrné péče).
- Dostal vakcínu proti LF
Dílčí protokoly
2.1 Dílčí protokol o vysoké dávce favipiraviru
Kritéria pro zařazení
• Věk ≥ 18 let
Kritéria vyloučení
• Těhotenství (prokázané pozitivním těhotenským testem z moči u žen ve fertilním věku)
• Léčba kontraindikována favipiravirem podle referenčního bezpečnostního dokumentu
• Preexistující selhání jater
- Těžká symptomatická dna/hyperurikémie
- Prodloužení QT intervalu nebo arytmie nebo jiné srdeční poruchy v anamnéze
- PR interval ≥ 200 ms
- Hypersenzitivita na pomocné látky
- Neschopnost užívat lék perorálně (např. encefalopatie, těžké zvracení)
2.2. Podprotokol favipiravir-ribavirin
Kritéria pro zařazení
• Věk ≥ 18 let
Kritéria vyloučení
• Těhotenství (prokázané pozitivním těhotenským testem z moči u žen ve fertilním věku)
• Léčba kontraindikována favipiravirem podle referenčního bezpečnostního dokumentu
• Preexistující selhání jater
• Těžká symptomatická dna/hyperurikémie
• Prodloužení QT intervalu nebo arytmie nebo jiné srdeční poruchy v anamnéze
• PR interval ≥ 200 ms
• Hypersenzitivita na pomocné látky
• Neschopnost užívat perorálně drogu (např. encefalopatie, těžké zvracení)
2.3. Dílčí protokol o dexamethasonu
Kritéria pro zařazení
• Věk ≥ 12 let
Kritéria vyloučení
- Těhotenství (prokázané pozitivním těhotenským testem z moči u žen ve fertilním věku)
- Známá intolerance a kontraindikace ribavirinu nebo dexamethasonu
- Pacienti, kteří již během předchozích 7 dnů užívali kortikosteroidy
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Sekvenční přiřazení
- Maskování: Trojnásobný
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Favipiravir 1600
Perorální favipiravir: 2400 mg BID D1; 1600 mg BID D2-D10
|
Intervenční léčivý přípravek (IMP)
|
|
Aktivní komparátor: Ribavirin
Intravenózní ribavirin (režim Irrua - 100 mg/kg 1. den (dávka rozdělena: 2/3 stat, 1/3 o 8 hodin později, maximální dávka je 7 g/den) poté 25 mg/kg jednorázová dávka 2.–7. den, 12,5 mg /kg jednorázová dávka, dny 8-10).
|
Intervenční léčivý přípravek (IMP)
|
|
Experimentální: Favipiravir 1200 + ribavirin
Perorální favipiravir: 2400 mg BID D1; 1200 mg BID D2-D10 Intravenózní ribavirin (režim Irrua - 100 mg/kg 1. den (dávka je rozdělena: 2/3 stat, 1/3 8 hodin později, maximální dávka je 7 g/den) poté 25 mg/kg jedna dávka dní 2-7, 12,5 mg/kg jednorázová dávka, dny 8-10).
|
Ovládací rameno
Ostatní jména:
Intervenční léčivý přípravek (IMP)
|
|
Experimentální: Ribavirin + dexamethason
IV ribavirin, režim Irrua IV nebo perorální dexamethason 6 mg/den (po dobu prvních 48 hodin bude dexamethason podáván intravenózně (tj.
Poté je podle uvážení lékaře studie povolen přechod na perorální dexamethason (stejné dávkování).
|
Ovládací rameno
Ostatní jména:
Intervenční léčivý přípravek (IMP)
|
|
Experimentální: ARN-75039 vysoká dávka
• ARN-75039 vysoká dávka
|
Zkoumaný léčivý přípravek
|
|
Experimentální: ARN-75039 nízká dávka
• ARN-75039 nízká dávka
|
Hodnocený léčivý přípravek
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Smrt
Časové okno: Den 28
|
Podíl definice úmrtí účastníků podle míry Y/N Klinické zhoršení je definováno jako první výskyt jednoho z následujících stavů v kterémkoli časovém bodě mezi výchozím stavem a dnem 14 (včetně): Smrt, popř Zvýšení (+1 nebo +2) počtu (0, 1 nebo 2) orgánových selhání mezi: Renální selhání: KDIGO stadium 3 Respirační selhání: SpO2/FiO2* ≤ 315 Kardiovaskulární selhání: MBP** < 65 mmHg nebo SBP < 90 mmHg (měřeno dvakrát s časovým intervalem 10 minut) a laktát > 2 mmol/l Analýza na složku Podíl účastníků s nově se vyskytující složkou složeného primárního cílového parametru mezi dnem 0 a dnem 14. Analýzy citlivosti Podíl účastníků nevykazujících žádné klinické zhoršení mezi výchozím stavem a dnem 14, s různými prahovými hodnotami v definicích selhání orgánů nebo přidáním různých definic selhání orgánů (např. neurologické, jaterní, hematologické atd.). |
Den 28
|
|
Nový nástup akutního selhání ledvin
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Podíl účastníků nový nástup akutního selhání ledvin . Definice podle opatření KDIGO 3. 3,0násobek výchozí hodnoty, NEBO zvýšení sérového kreatininu na ≥4,0 mg/dl (≥353,6 mmol/l). Složený koncový bod hodnotí nový nástup události z D0 |
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Nový nástup akutního respiračního selhání
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Podíl účastníků nový nástup akutního respiračního selhání.
Definice pomocí měření SpO2/FiO2 ≤ 315 Složený cílový bod hodnotí nový nástup události od D0
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Nový nástup šoku
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Podíl účastníků a Nový nástup šoku.
Průměrný krevní tlak (MBP) < 65 mmHg nebo systolický krevní tlak (SBP) < 90 mmHg (měřeno dvakrát s časovým intervalem 10 minut) a laktát > 2 mmol/l měřeno ve stejnou dobu Složený cílový bod hodnotí nový nástup událost z D0
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Bezpečnost každého IMP a SCD
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Podíl (událostí a účastníků s alespoň jednou akcí):
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Bezpečnost každého IMP a SCD
Časové okno: Den 0, den 28
|
Podíl (událostí a účastníků s alespoň jednou akcí): Nežádoucí událost* stupeň 3 a vyšší
|
Den 0, den 28
|
|
Orgánové selhání ze složeného primárního koncového bodu
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Podíl účastníků s nově se vyskytující složkou složeného primárního cílového parametru
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
virová clearance - Změna Ct LF RT-PCR
Časové okno: Den 3, den 5, den 7, den 9
|
hodnota (pro každý cílový gen) z D0
|
Den 3, den 5, den 7, den 9
|
|
Farmakokinetika (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Špičková koncentrace (Cmax)
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Farmakokinetika (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Doba do dosažení maximální koncentrace (Tmax)
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Farmakokinetika (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Oblast pod křivkou
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Farmakokinetika (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Poločas rozpadu
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Farmakokinetika (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Odbavení
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Farmakokinetika (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Distribuční objem(y).
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
PK/PD (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Predikce počáteční virové nálože a sklonu poklesu
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
PK/PD (pouze fáze II)
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
• Optimální režim dávkování s modelováním PK/PD
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
|
Nový nástup akutního poškození ledvin
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků splňujících parametry KDIGO ≥ 2 nebo zahájení renální náhradní terapie
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Nový nástup CVPU nebo záchvatu
Časové okno: Mezi Dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků s CVPU nebo záchvaty
|
Mezi Dnem 0 a propuštěním
|
|
Nový nástup krvácení
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků splňujících stupnici krvácení WHO stupeň 2 nebo vyšší
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Nově vzniklá těžká anémie
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků s hladinou Hb < 8 g/dL
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Nový vznik jaterního selhání
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků s AST nebo ALT ≥ 3 ULN
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Nový nástup skóre klinické závažnosti
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků se skóre NEWS2 ≥7
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Strategie intenzivní péče - kyslíková terapie
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků, kteří dostávali kyslíkovou terapii
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Intenzivní péče - RRT
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků, kteří obdrželi RRT
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Strategie intenzivní péče - krevní transfuze
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků, kteří obdrželi transfuzi krve
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
Strategie intenzivní péče - inotropika nebo vazopresory
Časové okno: Mezi dnem 0 a propuštěním
|
Podíl účastníků, kteří dostávali inotropika nebo vazopresory
|
Mezi dnem 0 a propuštěním
|
|
viral clearance - Změna LASV virové
Časové okno: D01-D10
|
titru od D0
|
D01-D10
|
|
virová clearance - LASV RT-PCR
Časové okno: D01- D10
|
<LLQ
|
D01- D10
|
|
LASV RT-PCR
Časové okno: D28 pokud mají účastníci při propuštění pozitivní RT PCR
|
LASV RT-PCR (hodnota Ct)
|
D28 pokud mají účastníci při propuštění pozitivní RT PCR
|
|
Vrchol CRP (pouze fáze II)
Časové okno: D01-D10
|
Vrcholová hladina CRP (mg/L)
|
D01-D10
|
|
Čas do prvního LASV RT-PCR <LLOQ
Časové okno: D01-D10
|
Čas do prvního LASV RT-PCR <LLOQ (dny)
|
D01-D10
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Parametry virové rezistence
Časové okno: Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Frekvence mutací rezistence LASV
|
Mezi dnem 0 a dnem 10
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Spolupracovníci
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Marie MD JASPARD, MD, ALIMA - The Alliance for International Medical Action - Paris, France
- Vrchní vyšetřovatel: Sylvanus OKOGBENIN, MD, Irrua Specialist Teaching Hospital Irrua - Edo State, Nigeria
- Studijní židle: Michael RAMHARTER, MD, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine Bernhard-Nocht-Hamburg, Germany
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Další relevantní podmínky MeSH
- Patologické procesy
- Atributy nemoci
- Infekce
- RNA virové infekce
- Virová onemocnění
- Přenosné nemoci
- Infekce Arenaviridae
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Přenosné nemoci, vznikající
- Hemoragické horečky, virové
- Horečka Lassa
- Správa zdravotnických služeb
- Kvalita zdravotní péče, přístup a hodnocení
- Nukleové kyseliny, nukleotidy a nukleosidy
- Kvalita zdravotní péče
- Polycyklické sloučeniny
- Ukazatele kvality, zdravotní péče
- Těhotenství
- Těhotenství
- Steroidy
- Sloučeniny roztaveného kruhu
- Steroidy, fluorované
- Nukleosidy
- Ribonukleosidy
- Těhotenství
- Dexamethason
- Ribavirin
- Standard péče
- Favipiravir
Další identifikační čísla studie
- ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .
Klinické studie na Horečka Lassa
-
National Eye Institute (NEI)DokončenoOční nemoci | Exsudace | Avaskulární sítnice | Retina Fold | Familiární exsudativní vitreoretinopatie | FEVRKanada, Spojené království