ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE Estudio sobre la fiebre de Lassa
Eficacia, tolerabilidad y seguridad de medicamentos nuevos o reutilizados contra la fiebre de Lassa en países de África occidental
La fiebre de Lassa (LF) es una fiebre hemorrágica viral responsable de 5.000 muertes por año en África occidental, con una mortalidad hospitalaria del 12%. La transmisión a los humanos se produce principalmente por exposición directa o indirecta a las excretas del reservorio del roedor, compuesto principalmente por Mastomys natalensis. Con menos frecuencia, LASV también puede transmitirse de persona a persona y causar brotes nosocomiales. La ribavirina es el único tratamiento disponible con una toxicidad preocupante, una eficacia cuestionable y un acceso limitado debido a su alto coste. En consecuencia, existe una necesidad urgente de nuevos fármacos para tratar a los pacientes con LF. El Plan de Investigación y Desarrollo (I+D) de la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha incluido la LF en la lista de enfermedades prioritarias para investigación y desarrollo urgentes.
El consorcio INTEGRATE es una colaboración internacional sin precedentes sobre la fiebre de Lassa de 15 socios de 10 países de África occidental, Europa y América del Norte y de varias disciplinas (investigadores epidemiológicos, científicos sociales, profesionales de centros de salud, actores humanitarios, etc.).
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El estudio INTEGRATE es un ensayo de plataforma, multinacional, multicéntrico, secuencial, continuo, de fase II-III, controlado, aleatorizado y de superioridad en brazos paralelos abiertos. Se evaluarán tres brazos y se compararán con el SCD. Su objetivo principal es comparar la eficacia de cada producto médico en investigación (IMP) con el medicamento estándar de atención (SCD) para prevenir la muerte o insuficiencia orgánica en pacientes hospitalizados con LF confirmada. Los objetivos secundarios serán i) comparar la seguridad y tolerabilidad de cada IMP y SCD, ii) comparar la eficacia de cada IMP y SCD en parámetros clínicos, virológicos y biológicos, iii) describir la farmacocinética de cada IMP y iv) Desarrollar un modelo de farmacocinética/farmacodinamia para cada IMP que informe sobre los regímenes de dosificación óptimos y la relación dosis-respuesta.
Objetivos
1.1 Objetivo principal El objetivo principal del ensayo es comparar la eficacia de cada IMP y SCD para prevenir la muerte o insuficiencia orgánica en participantes hospitalizados con LF confirmada.
1.2. Objetivos secundarios
- Comparar la seguridad y tolerabilidad de cada IMP y SCD.
- Comparar la eficacia de cada IMP y SCD en parámetros clínicos, virológicos y biológicos.
- Describir la farmacocinética de cada IMP.
- Desarrollar un modelo de farmacocinética/farmacodinamia para cada IMP que informe sobre los regímenes de dosificación óptimos y la relación dosis-respuesta.
Diseño
- Fase II: diseño controlado comparativo
- Fase III: Diseño secuencial de doble triángulo de Whitehead
Tamaño de la muestra:
En la versión actual del protocolo (si todos los subprotocolos se inician a la vez):
- 3 IMP pasan a la fase III: N= 732
- 2 IMP entran en fase III: N= 585
- 1 IMP pasa a fase III: N= 438
Duración
- Hospitalización: 10 días
- Seguimiento: 28 días
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- Fase 2
- Fase 3
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Camille FRITZELL, PHD
- Número de teléfono: +33 6 58 80 90 12
- Correo electrónico: camille.fritzell@coral.alima.ngo
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Sylvain JUCHET
- Número de teléfono: +33 6 58 80 90 12
- Correo electrónico: sylvain.juchet@coral.alima.ngo
Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
General
Criterios de inclusión
- Enfermedad clínica con signos y síntomas sugestivos de LF.
- RT-PCR de LASV en plasma positivo
- El participante requiere hospitalización según las pautas locales.
- El participante o su representante legal autorizado puede y está dispuesto a firmar el consentimiento informado.
Criterio de exclusión
• No estar dispuesto a dar consentimiento informado
• Prueba de embarazo positiva
- No estar dispuesto a dar consentimiento informado
- Historial de reacción alérgica u otra contraindicación a la ribavirina según el Documento de seguridad de referencia
- Recibió tratamiento farmacológico para la fiebre de Lassa (excluyendo cuidados de apoyo) antes de la inclusión.
- Ha recibido una vacuna contra LF.
Subprotocolos
2.1 Subprotocolo de dosis altas de favipiravir
Criterios de inclusión
• Edad ≥ 18 años
Criterio de exclusión
• Embarazo (evidenciado por una prueba de embarazo en orina positiva en mujeres en edad fértil)
• Tratamiento contraindicado con favipiravir según el Documento de seguridad de referencia
• Insuficiencia hepática preexistente
- Gota/hiperuricemia sintomática grave
- Historia de prolongación del intervalo QT o arritmia u otros trastornos cardíacos.
- Intervalo PR ≥ 200 ms
- Hipersensibilidad a los excipientes.
- Incapacidad para tomar medicamentos orales (p. ej. encefalopatía, vómitos intensos)
2.2. Subprotocolo favipiravir-ribavirina
Criterios de inclusión
• Edad ≥ 18 años
Criterio de exclusión
• Embarazo (evidenciado por una prueba de embarazo en orina positiva en mujeres en edad fértil)
• Tratamiento contraindicado con favipiravir según el Documento de seguridad de referencia
• Insuficiencia hepática preexistente
• Gota/hiperuricemia sintomática grave
• Historia de prolongación del QT o arritmia u otros trastornos cardíacos
• Intervalo PR ≥ 200 ms
• Hipersensibilidad a los excipientes
• Incapacidad para tomar medicamentos orales (p. ej. encefalopatía, vómitos intensos)
2.3. Subprotocolo de dexametasona
Criterios de inclusión
• Edad ≥ 12 años
Criterio de exclusión
- Embarazo (evidenciado por una prueba de embarazo en orina positiva en mujeres en edad fértil)
- Intolerancia conocida y contraindicaciones a ribavirina o dexametasona.
- Pacientes que ya recibieron un corticosteroide en los 7 días anteriores.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación Secuencial
- Enmascaramiento: Triple
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
|---|---|
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Experimental: Favipiravir 1600
Favipiravir oral: 2400 mg BID D1; 1600 mg BID D2-D10
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Brazo de control
Otros nombres:
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Comparador activo: Ribavirina
Ribavirina intravenosa (régimen de Irrua: 100 mg/kg el día 1 (la dosis se divide: 2/3 inmediatamente, 1/3 8 horas después, la dosis máxima es 7 g/día) luego 25 mg/kg en dosis única los días 2 a 7, 12,5 mg /kg dosis única días 8-10).
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Medicamento de intervención (IMP)
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Experimental: Favipiravir 1200 + ribavirina
Favipiravir oral: 2400 mg BID D1; 1200 mg BID D2-D10 Ribavirina intravenosa (régimen Irrua - 100 mg/kg el día 1 (la dosis se divide: 2/3 inmediatamente, 1/3 8 horas después, la dosis máxima es 7 g/día) luego 25 mg/kg en dosis única por día 2-7, 12,5 mg/kg dosis única días 8-10).
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Brazo de control
Otros nombres:
Medicamento de intervención (IMP)
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Experimental: Ribavirina + dexametasona
Ribavirina IV, régimen de Irrua IV o dexametasona oral 6 mg/día (durante las primeras 48 horas, la dexametasona se administrará por vía intravenosa (es decir,
Posteriormente, se permite un cambio a dexametasona oral (misma dosis) a discreción del médico del estudio).
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Brazo de control
Otros nombres:
Medicamento de intervención (IMP)
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Muerte
Periodo de tiempo: Día 28
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Proporción de participantes definición de muerte por medida S/N El agravamiento clínico se define como la primera aparición de una de las siguientes condiciones, en cualquier momento entre el inicio y el día 14 (incluido): Muerte, o Incremento (+1 o +2) en el número (0, 1 o 2) de fallas orgánicas entre: Insuficiencia renal: KDIGO estadio 3 Insuficiencia respiratoria: SpO2/FiO2* ≤ 315 Insuficiencia cardiovascular: MBP** < 65 mmHg o PAS < 90 mmHg (medida dos veces con un intervalo de tiempo de 10 min) y lactato > 2 mmol/L Análisis por componente Proporción de participantes con un componente nuevo del criterio de valoración principal compuesto entre el día 0 y el día 14. Análisis de sensibilidad Proporción de participantes que no presentan ningún agravamiento clínico entre el inicio y el día 14, con umbrales variables en las definiciones de fallas orgánicas o agregando diferentes definiciones de fallas orgánicas (p. ej. neurológico, hepático, hematológico, etc.). |
Día 28
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Nueva aparición de insuficiencia renal aguda
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con una nueva aparición de insuficiencia renal aguda. Definición mediante medida KDIGO 3. 3,0 veces el valor inicial, O aumento de la creatinina sérica a ≥4,0 mg/dl (≥353,6 mmol/l). El criterio de valoración compuesto evalúa la nueva aparición de un evento desde D0 |
Entre el día 0 y el día 10
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Nueva aparición de insuficiencia respiratoria aguda
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con una nueva aparición de insuficiencia respiratoria aguda.
Definición mediante medida SpO2/FiO2 ≤ 315 El criterio de valoración compuesto evalúa la nueva aparición de un evento desde D0
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Entre el día 0 y el día 10
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Nuevo inicio del shock
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes a Nuevo inicio del shock.
Presión arterial media (PAM) < 65 mmHg o presión arterial sistólica (PAS) < 90 mmHg (medida dos veces con un intervalo de tiempo de 10 min) y lactato > 2 mmol/L medido al mismo tiempo. El criterio de valoración compuesto evalúa la nueva aparición de un evento de D0
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Entre el día 0 y el día 10
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Seguridad de cada IMP y SCD
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción (eventos y participantes con al menos un evento) de:
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Entre el día 0 y el día 10
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Seguridad de cada IMP y SCD
Periodo de tiempo: Día 0, Día 28
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Proporción (eventos y participantes con al menos un evento) de: Evento adverso* grado 3 y superior
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Día 0, Día 28
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Insuficiencia orgánica a partir del criterio de valoración principal compuesto
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con un componente nuevo del criterio de valoración principal compuesto
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Entre el día 0 y el día 10
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Lesión renal aguda
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes que cumplen KDIGO ≥ 2 o inician parámetros de terapia de reemplazo renal
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Entre el día 0 y el día 10
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Encefalopatía
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con CVPU o convulsiones
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Entre el día 0 y el día 10
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Sangrado
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes que alcanzaron el grado 2 o superior de la escala de hemorragia de la OMS
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Entre el día 0 y el día 10
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Anemia severa
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con nivel de Hb <80 g/L
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Entre el día 0 y el día 10
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Insuficiencia hepática
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con AST o ALT ≥ 3 N
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Entre el día 0 y el día 10
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Puntuación de gravedad clínica
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes con una puntuación NEWS2 > 7
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Entre el día 0 y el día 10
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Estrategias de cuidados intensivos: oxigenoterapia
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes que recibieron oxigenoterapia
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Entre el día 0 y el día 10
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Estrategias de cuidados intensivos - TRR
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes que recibieron TRR
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Entre el día 0 y el día 10
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Estrategias de cuidados intensivos: transfusión de sangre
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes que recibieron transfusión de sangre
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Entre el día 0 y el día 10
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Estrategias de cuidados intensivos: inotrópicos
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Proporción de participantes que recibieron inotrópicos
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Entre el día 0 y el día 10
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el aclaramiento viral - Cambio en LF RT-PCR Ct
Periodo de tiempo: Día 3, Día 5, Día 7, Día 9
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valor (para cada gen diana) de D0
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Día 3, Día 5, Día 7, Día 9
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el aclaramiento viral - Cambio en LASV viral
Periodo de tiempo: Día 3, Día 5, Día 7, Día 9
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título de D0
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Día 3, Día 5, Día 7, Día 9
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aclaramiento viral - LASV RT-PCR
Periodo de tiempo: Día 3, Día 5, Día 7, Día 9
|
<LLQ
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Día 3, Día 5, Día 7, Día 9
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Farmacocinética (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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• Concentración máxima (Cmax)
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Entre el día 0 y el día 10
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Farmacocinética (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
|
• Tiempo hasta la concentración máxima (Tmax)
|
Entre el día 0 y el día 10
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Farmacocinética (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
|
• Área bajo la curva
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Entre el día 0 y el día 10
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Farmacocinética (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
|
• Media vida
|
Entre el día 0 y el día 10
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Farmacocinética (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
|
• Autorización
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Entre el día 0 y el día 10
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Farmacocinética (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
|
• Volumen(es) de distribución
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Entre el día 0 y el día 10
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PK/PD (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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• Predicción de la carga viral inicial y pendiente de descenso.
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Entre el día 0 y el día 10
|
|
PK/PD (solo fase II)
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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• Régimen de dosificación óptimo con modelado PK/PD
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Entre el día 0 y el día 10
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Parámetros de resistencia viral
Periodo de tiempo: Entre el día 0 y el día 10
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Frecuencia de mutaciones de resistencia a LASV
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Entre el día 0 y el día 10
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Director de estudio: Marie MD JASPARD, MD, ALIMA - The Alliance for International Medical Action - Paris, France
- Investigador principal: Sylvanus OKOGBENIN, MD, Irrua Specialist Teaching Hospital Irrua - Edo State, Nigeria
- Silla de estudio: Michael RAMHARTER, MD, Bernhard Nocht Institute for Tropical Medicine Bernhard-Nocht-Hamburg, Germany
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Estimado)
Finalización primaria (Estimado)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
- Infecciones por virus de ARN
- Enfermedades virales
- Infecciones
- Cambios de temperatura corporal
- Fiebres Hemorrágicas Virales
- Infecciones por Arenaviridae
- Fiebre
- Fiebre de Lassa
- Efectos fisiológicos de las drogas
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes antiinfecciosos
- Agentes Autonómicos
- Agentes del sistema nervioso periférico
- Agentes Antivirales
- Agentes antiinflamatorios
- Antimetabolitos
- Agentes antineoplásicos
- Antieméticos
- Agentes Gastrointestinales
- Glucocorticoides
- Hormonas
- Hormonas, sustitutos hormonales y antagonistas hormonales
- Agentes Antineoplásicos Hormonales
- Favipiravir
- Dexametasona
- Ribavirina
Otros números de identificación del estudio
- ISTH/ANRS 0409s INTEGRATE
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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